Obiecująca metoda leczenia guzów mózgu wskazuje na potencjał w leczeniu innych nowotworów
Choć nasz układ odpornościowy jest w stanie skutecznie wykrywać i zwalczać nieprawidłowe komórki nowotworowe i zakażenia, nowotwory wykształciły zdolność do unikania jego działania, na przykład poprzez produkcję cząsteczek sygnałowych tłumiących reakcje odpornościowe. Zespół projektu BITCAT wspieranego w ramach działań Maria Skłodowska-Curie dowiódł działania leków, które przeciwdziałają zjawisku immunosupresji, szczególnie w przypadku guzów litych. Zespół wykorzystał podstawowe czynniki genetyczne odpowiedzialne za regulację układu odpornościowego, wykorzystując opracowane genetycznie, sztuczne receptory odpornościowe zwane chimerycznymi receptorami antygenowymi (ang. chimeric antigen receptor, CAR). „Po wprowadzeniu CAR do komórek odpornościowych, głównie limfocytów T, wykazały one potencjał w leczeniu guzów litych, zwłaszcza glejaka złośliwego”, mówi główna badaczka projektu, Jana Burkhardt z Uniwersytetu McMastera, na którym prowadzono sporą cześć prac w ramach projektu. Obecnie trwają prace nad trzema publikacjami przeznaczonymi do oceny przez niezależnych ekspertów.
Środki immunoterapeutyczne
W przeciwieństwie do klasycznych metod leczenia nowotworów, takich jak radioterapia czy chemioterapia, metody immunoterapeutyczne mogą dostarczyć leków ukierunkowanych na cząsteczki powiązane wyłącznie z konkretnymi guzami. Podczas gdy układ odpornościowy rozpoznaje niektóre guzy, takie jak czerniaki, łatwiej, z innymi radzi sobie już gorzej. Glejak wielopostaciowy, powszechny i wyniszczający guz mózgu, jest znany ze swojej odporności na klasyczne i nowe interwencje terapeutyczne. Jedną z przyczyn tego stanu rzeczy jest brak wiedzy na temat specyficznych dla guza białek zwanych antygenami. Antygeny mogą pełnić rolę sygnałów dla układu odpornościowego służących do rozpoznawania i atakowania zagrożeń. Mogą one zatem stanowić cel leków terapeutycznych. Komórki komunikują się poprzez wysyłanie cząsteczek sygnalizacyjnych zwanych ligandami, które inne komórki odczytują za pomocą odpowiednich receptorów, jednak nowotwór może wykorzystywać ligandy do hamowania reakcji odpornościowych. Na przykład zwiększenie produkcji ligandu PD-L1 dla receptora PD1 (w limfocytach T) hamuje odpowiedź odpornościową wywoływaną przez limfocyty T. Zespół projektu BITCAT postanowił zahamować to zjawisko przy pomocy CAR – sztucznie wytwarzanych elementów genetycznych w ligandach, które dostarczają sygnały aktywujące do limfocytów T, wzmacniając ich reakcję odpornościową. Mimo jego szerokiego zastosowania klinicznego, z leczeniem guzów litych, takich jak glejak złośliwy, przy użyciu CAR nadal wiążą się pewne przeszkody. „Kwestia wyboru odpowiednich docelowych antygenów guza pozostaje problematyczna, ponieważ muszą być one możliwe do odróżnienia od zdrowych komórek”, wyjaśnia Burkhardt. Przy użyciu danych genetycznych z bioinformatycznych baz danych zespół projektu BITCAT zidentyfikował na powierzchni komórek nowotworowych glejaka złośliwego szereg docelowych antygenów. Dokonano wyboru dwóch odpowiednich ligandów, które wiążą te antygeny, w celu opracowania ich sekwencji genetycznej, stanowiącej podstawę leczenia opartego na CAR. Komórki glejaka poddano działaniu tych limfocytów T CAR. Poskutkowało to zabijaniem komórek nowotworowych z dużą skutecznością i przy minimalnym wpływie na zdrowe tkanki. „Działanie terapeutyczne potwierdziliśmy również w komórkach raka jajnika i piersi, co sugeruje możliwość szerszego zastosowania dla wybranych cząsteczek docelowych lub ligandów”, dodaje Burkhardt.
Ku ukierunkowanemu leczeniu nowotworów
Leczenie przy użyciu CAR zastosowano na komórkach ludzkich przeszczepionych do modeli zwierzęcych z osłabionym układem odpornościowym. Dwie grupy ośmiu zwierząt z nowotworami poddano działaniu limfocytów T CAR z poszczególnymi ligandami. Na przestrzeni co najmniej 100 dni przeżywalność wzrosła o odpowiednio o 50 % i 63 %, w porównaniu z grupami kontrolnymi, u których zastosowano leczenie niemodyfikowanymi limfocytami T lub limfocytami T zmodyfikowanymi sekwencją CAR, ale bez sekwencji ligandów. U około połowy poddanych leczeniu zwierząt wykazano prawie całkowitą remisję – rzecz bardzo rzadka w przypadku glejaka. „Bardzo cieszą nas te wyniki. Glejak jest jedną z głównych przyczyn zgonów spowodowanych nowotworami wśród dzieci, a wskaźnik przeżycia 12–16 miesięcy po postawieniu diagnozy nie uległ prawie żadnej poprawie od lat 70. Mamy nadzieję, że nasze wyniki przyniosą prawdziwe zmiany w środowisku klinicznym”, mówi Burkhardt. Wyniki projektu wzbudziły już zainteresowanie wielu potencjalnych użytkowników, np. Oddziału Neurochirurgii Szpitala Uniwersyteckiego w Lipsku.
Słowa kluczowe
BITCAT, glejak, rak, układ odpornościowy, guz, cząsteczki, genetyczne, ligandy, receptory, limfocyty T, antygeny
