Nuovi obiettivi terapeutici per la neurodegenerazione
Le malattie neurodegenerative, come il morbo di Alzheimer e il morbo di Parkinson, hanno alcune patologie comuni che potrebbero essere risolte regolando i livelli di PREP. Otto istituti accademici e tre piccole e medie imprese si sono riuniti nel progetto NEUROPRO per fornire l'esperienza necessaria per tradurre la ricerca in tecnologia commerciale destinata all'applicazione clinica. Questa iniziativa quadriennale è riuscita a raggiungere risultati significativi. Varie tecniche, come l'immunofluorescenza a doppia marcatura, la microscopia a scansione laser confocale e la peptidomica, hanno aiutato a comprendere la funzione svolta dai PREP e la loro interazione con altre proteine e componenti del citoscheletro. I ricercatori hanno dimostrato che modificando i livelli di PREP per prevenire la perdita delle funzioni mnemoniche e di apprendimento non si ottengono i risultati sperati, perché la neurodegenerazione e la neuroinfiammazione compromettono vari processi chiave. I PREP sono stati ricollegati ai processi intracrini ed endocrini e a processi intracellulari come la segnalazione e la secrezione, oltre che extracellulari come la plasticità neurale. L'analisi strutturale dei PREP, la loro inibizione e la peptidomica hanno portato allo sviluppo di nuovi farmaci per la terapia delle patologie neurodegenerative basati sull'inibizione dei PREP tramite Z-Pro-Prolinal (ZPP) o KYP-2047. I modelli cellulari hanno rivelato che i PREP svolgono un ruolo critico nella trasformazione della proteina precursore dell'amiloide (APP). La malattia di Alzheimer potrebbe essere provocata dal malfunzionamento del metabolismo o della clearance dell'APP, oltre che da modifiche anomale nell'interazione dei PREP con le proteine tau. I PREP hanno modificato i modelli di aggregazione dell'alfa-sinucleina che provocano la deposizione delle placche associate alla neurodegenerazione. Questo processo è stato dimostrato chiaramente nei modelli animali e cellulari del morbo di Parkinson e la somministrazione di inibitori dei PREP è riuscita a ridurre sostanzialmente la densità delle placche di alfa-sinucleina, un'indicazione confermata dalla colocalizzazione di PREP e di alfa-sinucleina rilevata nei cervelli affetti dalla malattia. Una nuova tecnologia di chip peptidico per l'analisi di microarray di peptidi è stata convalidata per applicazioni di ricerca diagnostica e clinica. La variazione del livello di espressione dei PREP nel siero umano ne fa un marcatore affidabile per la sclerosi multipla e per l'encefalopatia epatica, ma i livelli di PREP potrebbero rivelarsi utili anche per la prognosi e il monitoraggio del trattamento nelle malattie neurodegenerative. La sindrome ipotonia-cistinuria provoca ipotonia e nanismo neonatali dovuti a una deficienza congenita di tipo PREP (PREPL). Gli scienziati di NEUROPRO hanno raccolto nuove informazioni sulla struttura, la funzione e l'interazione dei PREPL con le proteine del citoscheletro, chiarendo la patofisiologia della malattia. L'analisi dei cervelli affetti da malattia di Alzheimer mostra che l'equilibrio dimeri-monomeri delle proteine PREPL presenta una prevalenza monomerica, fornendo risultati preziosi per lo studio di regimi terapeutici per i pazienti che partecipano alle prove cliniche. Le conclusioni raggiunte dalla ricerca sono state diffuse tramite conferenze, con oltre 40 pubblicazioni su riviste scientifiche sottoposte a revisione tra pari, attraverso il database KnowledgeSM accessibile su Web e nel corso di incontri scientifici nazionali e internazionali, oltre che sul sito web del progetto. Il lavoro svolto potrebbe portare a cinque richieste di brevetto per uso clinico in malattie neurodegenerative come morbo di Alzheimer e di Parkinson, sclerosi multipla, sindrome ipotonia-cistinuria e neuroinfiammazione.
