Nowe cele leków przeciwko neurodegeneracji
Zaburzenia ND, takie jak choroba Alzheimera (AD) i choroba Parkinsona (PD) łączą wspólne patologie, które mogłyby zostać rozwiązane poprzez regulację poziomów PREP. Osiem instytutów akademickich oraz trzy małe i średnie przedsiębiorstwa (MŚP) połączyły swoje siły w ramach projektu NEUROPRO, aby zapewnić niezbędną fachową wiedzę dla przełożenia badań na komercyjne technologie przeznaczone do zastosowania klinicznego. W trakcie realizacji tego czteroletniego projektu wypracowano ważne wyniki. Techniki takie jak podwójne znakowanie fluorescencyjne, konfokalna laserowa mikroskopia skaningowa i peptydomika pomogły w zrozumieniu funkcji PREP i ich interakcji z innymi białkami i składnikami cytoszkieletu. Naukowcy dowiedli, że modyfikacja poziomów PREP w celu zapobieżenia utracie pamięci i zdolności uczenia się nie spełni swojej roli, ponieważ szereg kluczowych procesów uległ upośledzeniu w wyniku neurodegeneracji i zapalenia układu nerwowego. Powiązano PREP z procesami intrakrynne i endokrynne, procesami wewnątrzkomórkowymi, takimi jak sygnalizacja i wydzielanie oraz procesami pozakomórkowymi, takimi jak neuroplastyczność. Strukturalna analiza PREP, hamowanie PREP i peptydomika dostarczyły nowych leków dla terapii ND w drodze hamowania PREP za pomocą Z-Pro-Prolinalu (ZPP) lub KYP-2047. Modele komórkowe ujawniły, że PREP są kluczowe dla prekursorowego białka amyloidu (APP). Choroba Alzheimera może być powodowana dysfunkcjonalnym metabolizmem APP lub jego usunięciem, jak również nietypowymi zmianami w interakcji PREP z białkami tau. PREP modyfikowały wzorce gromadzenia alfa-synukleiny, powodującej odkładanie się płytki związanej z neurodegeneracją. Zjawisko to potwierdzono wyraźnie u zwierząt i w modelach komórkowych PD, a podanie inhibitorów PREP znacząco ograniczyło gęstość płytki alfa-synukleiny. Wyniki te potwierdziła wzajemna lokalizacja PREP i alfa-synukleiny obserwowana w rzeczywistych mózgach osób chorujących na chorobę Parkinsona. Nowa technologia białkowego chipu służąca do białkowej analizy z użyciem mikroukładu została poddana walidacji w celu zastosowania w diagnostyce i badaniach klinicznych. Zmiana poziomu ekspresji PREP w ludzkiej surowicy czyni z niej wiarygodny marker dla stwardnienia rozsianego (MS) i encefalopatii wątrobowej. Poziomy PREP mogłyby również zostać wykorzystane do prognozowania choroby i monitorowania leczenia w przypadku chorób neurodegeneracyjnych. Zespół hipotonii–cystynurii (HCS) powoduje hipotonię noworodkową i karłowatość z powodu wrodzonej niewydolności PREP-pochodnej (PREPL). Naukowcy uczestniczący w projekcie NEUROPRO dostarczyli nowych informacji o strukturze PREPL, jej funkcji i interakcji z białkami cytoszkieletu w celu ujawnienia patofizjologii HCS. Analiza mózgów osób chorujących na chorobę Alzheimera wykazała, że równowaga dimer–monomer wśród białek PREPL była bardziej monomeryczna w mózgach osób cierpiących na chorobę Alzheimera. Wyniki badań będą nieocenione w projektowaniu reguł terapeutycznych dla pacjentów uczestniczących w próbach klinicznych. Wyniki badań zostały rozpowszechnione za pośrednictwem konferencji, ponad 40 publikacji w naukowych czasopismach branżowych, bazy danych Web of KnowledgeSM oraz krajowych i międzynarodowych spotkań i strony internetowej projektu . Odkrycia dokonane w ramach projektu mogą zaowocować pięcioma wnioskami patentowymi dotyczącymi klinicznego zastosowania w przypadku chorób neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Alzheimera, choroba Parkinsona, stwardnienie rozsiane, zespół hipotonii–cystynurii i zapalenie układu nerwowego.
