Zelluläre Reparaturmechanismen gehen über genetische Funktion hinaus
Die regulatorische Rolle epigenetischer Mechanismen könnte ein Ansatzpunkt für Therapien von neurodegenerativen Erkrankungen und einer Reihe Krebs-assoziierter Pathologien sein. Aktuelle Studien deuten auf mangelhafte DNA-Reparaturmechanismen als Ursache für solche Krankheiten hin. Die Relevanz dieser Ergebnisse kann gut an den Krankheitsmodellen Xeroderma pigmentosum und dem Cockayne-Syndrom untersucht werden, vor allem der Zusammenhang zwischen Chromatin-Remodelling (Chromatin-Umbau) und DNA-Reparatur. Diese menschlichen Krankheiten sind auf Defekte bei der Nukleotid-Exzisionsreparatur (Reparatur mittels Entfernung von Nukleotiden) aufgrund einer erhöhten Sensitivität gegenüber ultravioletter Strahlung (UV) zurückzuführen. Die Nukleotid-Exzisionsreparatur zählt zu den wichtigsten DNA-Reparaturmechanismen menschlicher Zellen. Das Projekt Epiner2007 untersuchte am Modell chinesischer Hamsterzelllinien Effekte des Chromatin-Umbaus bei der Reparatur von Läsionen, die durch kurzwellige UV-Strahlung (UVC) entstehen. In der ersten Projektphase wurde die Verteilung UVC-induzierter Läsionen auf Chromosomenebene in mutanten und normalen Zellen analysiert. Die Ergebnisse widersprachen den Erwartungen, da weniger Chromosomenschäden in Zellen ohne funktionierenden DNA-Reparaturmechanismus vorgefunden wurden als in gesunden Zellen. In der zweiten Phase wurde untersucht, wie Veränderungen der Histon-Azetylierungsmuster die Reparatur von UVC-induzierten DNA-Schäden beeinflussen. Den Ergebnissen zufolge verhalten sich gesunde Zellen, die vor der UVC-Bestrahlung mit Trichostatin-A (TSA) behandelt wurden, wie Zellen beim Cockayne-Syndrom. TSA besitzt ein breites epigenetisches Aktivitätsspektrum und kann eingesetzt werden, um die Genexpression zu verändern. Wie Versuche mit Zellen zeigten, die vor der UVC-Bestrahlung mit TSA behandelt wurden, kann eine ungleichmäßige Histon-Azetylierung die Erkennungsstellen für die Reparaturmechanismen verändern. Dadurch wird die Interaktion zwischen Reparaturproteinen und den DNA-Läsionen gestört, die sich im Innern der modifizierten Chromatinstruktur befinden. Die im Rahmen von Epiner2007 gewonnenen Daten legen Veränderungen auf molekularer Ebene als Ursache für bestimmte neurodegenerative Erkrankungen nahe, wie dies bei Krankheiten wie dem Cockayne-Syndrom der Fall zu sein scheint. Das Wissen darum, wie epigenetische Veränderungen die Behebung induzierter DNA-Schäden beeinträchtigen, könnte dazu beitragen, Tumorzellen sensitiver für klassische Chemotherapien und Bestrahlung zu machen.
