Kristallstrukturen liefern Aufschluss über Ursachen von Herzkrankheiten
HOS ist eine Herz und Gliedmaßen betreffende Erkrankung und kommt statistisch bei 1 von 100.000 Neugeborenen vor. Ursachen sind Mutationen im Genort für den Transkriptionsfaktor TBX5. HOS-ähnliche Symptome manifestieren sich auch bei Mutationen des menschlichen Transkriptionsfaktors Nkx2-5. TBX5 und Nkx2-5 sind von Bedeutung für die embryonale Entwicklung des Herzmuskels. Wenn sie interagieren, aktivieren sie gemeinsam den Promotor des herzspezifischen Peptidvorläufers Typ A (ANF) und Connexin (cx40). Ziel des Projekts TBX5-NKX2 (Crystallographic and biochemical studies of the human TBX5-Nkx2-5-DNA complex) war die Charakterisierung des TBX5-Nkx2-5-DNA-Komplexes und die Ermittlung seiner Kristallstruktur. Zur Charakterisierung wurden strukturbiologische Verfahren wie Klonierung, Proteinexpression und Aufreinigung, Untersuchungen zur Protein-DNA-Interaktion, Kristallisation und Kristallographie eingesetzt. Man näherte sich den Projektzielen wesentlich an, indem neue Erkenntnisse zur Erkennung des TBX5-spezifischen Promotors sowie signifikante strukturelle und biophysikalische Daten über den Komplex generiert wurden. Dessen vollständige Kristallstruktur soll demnächst in einem führenden Fachblatt veröffentlicht werden. Die Erkenntnisse zur Kristallstruktur bilden die Grundlage für umfassende strukturelle Analysen der Interaktionsmechanismen zwischen Nkx2-5 und deren DNA-Bindungsstellen. Auch die synergistische Promotoraktivierung durch TBX5 und Nkx2-5 kann somit auf molekularer Ebene detaillierter beschrieben werden. Die Erkenntnisse sind von großer Bedeutung für die kardiovaskuläre Forschung, insbesondere zur Steuerung von Wachstums- und Reparaturprozessen von Herzzellen.
