Ein neues Modell für spastische Paraplegie
Erbliche spastische Paraplegien manifestieren sich in der Degeneration der Axone von Neuronen (Axonopathie) in Gehirn und Rückenmark. Degenerationsbedingt werden keine Informationen mehr ordnungsgemäß an die Muskeln weitergeleitet, was zu spastischen Lähmungen und Muskelschwäche führt. Die meisten Gene, die für die Entwicklung von HSP verantwortlich sind, kodieren für intrazelluläre Membranproteine, hauptsächlich im endoplasmatischen Retikulum (ER). Reticulone (RTN) gehören zu einer Gruppe von Membranproteinen, die auf dem ER der Zelle lokalisiert sind und dessen Funktion und Struktur regeln. Da auch diese Proteine an der Entstehung einer Axonopathie beteiligt sind, untersuchte das Projekt PARAPLEGIA ENDOSOMES (Spastic paraplegia genes and endosomal signaling in Drosophila), wie sich ein Verlust von Reticulonen in Drosophila auswirkt. Wie sich herausstellte, ist das Gen Rtnl1, das Drosophila-Ortholog für vier menschliche Reticulon-Gene, wichtig für tubuläre Formationen im ER. Rtnl1 wird überall im Nervengewebe exprimiert und gewährleistet den Erhalt des ER und des Mikrotubuli-Zytoskeletts von langen Axonen. Weiterhin führte ein Rtnl1-Verlust zur verringerten Anzahl von Mitochondrien in den Endknöpfchen der neuromuskulären Endplatte (nur posterior). Bemerkenswerterweise zeigten sich bei adulten Fliegen Bewegungsstörungen, wie sie bei Spastin- und Atlastin-Mutanten zu beobachten sind. Obwohl aber die Proteine Spastin und Atlastin bei HSP-Patienten mutiert sind, wurde kein Zusammenhang zwischen diesen Verhaltensphänotypen und spastischen Symptomen in den unteren Extremitäten beim Menschen festgestellt. Daher wurde angenommen, dass die Proteine, die für die Ausbildung des ER zuständig sind, bei Drosophila für den Erhalt von Motoraxonen zuständig sind. Die Daten aus der Studie bestätigen die Eignung von Rtnl1-Knockdown-Mutanten als neues Modell für die In-vivo-Untersuchung tubulärer ER-Defekte. Weitere Studien werden die im Rahmen des Projekts gewonnenen Erkenntnisse zu HSP erweitern.
