Wirkstoff-Screening an Stammzellen
Bevor neue Wirkstoffe auf den Markt kommen, muss ihre Sicherheit und Wirksamkeit geprüft werden. Diese zum Großteil an Tieren durchgeführten Wirkstofftests für Forschung und Entwicklung sind sehr kostenintensiv. Bestimmte Zelllinien können zwar auch für In-vitro-Tests verwendet werden, Aussagen zur menschlichen Physiologie sind damit aber kaum möglich. Bereits für den Test einer einzigen Substanz werden Hunderte von Tieren benötigt, die häufig komplexen und sehr langwierigen Testverfahren ausgesetzt sind. Bei Tests zur Reproduktionstoxizität wird standardmäßig Befruchtung, Spermatogenese und Oogenese, aber auch die embryonale/fötale Entwicklung geprüft, was den dringenden Bedarf nach schnelleren und zuverlässigeren Testmethoden verdeutlicht. Um dieses Problem anzugehen, verwendete das EU-finanzierte Projekt "Embryonic stem cell-based novel alternative testing strategies" (ESNATS) embryonale Stammzellen (ESC) als Plattform für Toxizitätstest an Medikamenten. Das Konsortium besteht aus führenden europäischen Biologen und Toxikologen auf dem Gebiet der Stammzellforschung sowie Vertretern von Regulierungsbehörden und Pharmaunternehmen. Nach umfangreicher Optimierung wurden differenzierte neuronale ESC für mehrere ESC-basierte Tests eingesetzt und insbesondere Neurotoxizität und Beeinträchtigung der pränatalen Entwicklung geprüft. An pharmakokinetischen Modellen wurden Konzentrationen im Zielgewebe definiert und mit der In-vitro-Konzentration korreliert. Validierungstests belegten, dass sich das von ESNATS entwickelte System für verschiedenste toxische Substanzen eignet. Nun sollen fünf Testsysteme für verschiedene Phasen der menschlichen neuronalen Entwicklung weiter analysiert werden. An Hepatozytenzellen wurden metabolische Toxizität und unerwünschte Nebenwirkungen in der menschlichen Leber getestet, und für die pharmakologische Praxis wurden Konzepte für eine automatisierte Kultivierung von ESC entwickelt. Obwohl die ESNATS-Tests vom europäischen Referenzlabor EURL ECVAM noch nicht offiziell genehmigt sind, verwenden viele Pharmaunternehmen sie bereits für eigene Prüfungen. Künftig könnten mit dem System auch Veränderungen der Genexpression analysiert und Zielmoleküle identifiziert werden, die mit Toxizität assoziiert werden.
Schlüsselbegriffe
Stammzellen, Wirkstoff-Screening, toxische Verbindungen, Reproduktionstoxizität, embryonale Stammzellen, Medikamententoxizität, Neurotoxizität, pränatale Entwicklung, Genexpression, Wirkstofftoxizität
