Criblage de toxicité par cellules souches
Avant d'entrer sur le marché, les nouveaux médicaments doivent prouver leur efficacité et leur tolérabilité. Pour ces molécules de recherche et de développement, la majorité des essais de criblage sont réalisés sur l'animal, ce qui génère des coûts parfois très importants. Des essais in vitro sont également effectués sur certaines lignées cellulaires mais elles ne peuvent guère représenter la situation physiologique complète d'un être humain. Des centaines d'animaux sont nécessaires pour simplement tester un composé et ils subissent le plus souvent une série de procédures analytiques complexes sur des périodes prolongées. Dans le domaine de la toxicité reproductive en particulier, cette évaluation couvre le processus de fertilisation, la spermatogénèse, l'oogenèse mais aussi le développement du fœtus et de l'embryon. Il est donc urgent de développer des essais de criblage haut débit qui soient plus fiables et plus rapides. Pour aborder cette question, les chercheurs du projet ESNATS («Embryonic stem cell-based novel alternative testing strategies»), financé par l'UE, ont proposé d'utiliser les cellules souches embryonnaires comme plateforme d'évaluation de la toxicité des nouveaux médicaments. Le consortium était composé d'experts renommés en Europe dans le domaine de la biologie des cellules souches embryonnaires et la toxicologie, mais aussi de représentants des organismes de règlementation et de l'industrie pharmaceutique. Après une optimisation intensive, les CSE différenciées en lignées neuronales ont été utilisées pour le développement d'une batterie de tests axés sur la neurotoxicité et la toxicité du développement prénatal. Les modèles pharmacocinétiques ont permis aux chercheurs de définir les concentrations des tissus cibles et de les corréler avec leurs concentrations 'in vitro'. La validation de ces essais démontre clairement la capacité du système ESNATS à répondre aux défis de toxicité posés par ces différents composés. Cinq systèmes d'essais rassemblant les différents moments clés du développement neuronal précoce chez l'homme ont été choisis pour exploitation ultérieure. Pour la toxicité métabolique et la prédiction d'effets hépatiques indésirables chez l'homme, les chercheurs ont sélectionné des cellules hépatocytes. Ils ont également développé des cultures automatisées de cellules souches embryonnaires afin d'en assurer une utilisation pratique dans l'industrie pharmaceutique. Même si les essais du projet ESNATS n'ont pas obtenu d'autorisation officielle des autorités règlementaires en passant par le processus EURL ECVAM, ils sont déjà en place dans de nombreuses entreprises pharmaceutiques. Les prochaines applications de ce système devraient inclure l'élucidation de modifications génétiques et l'identification des molécules cibles impliquées dans la toxicité des composés.
Mots‑clés
Cellules souches, criblage à haut débit, composés toxiques, toxicité reproductive, cellule souche embryonnaire, toxicité médicamenteuse, neurotoxicité, développement prénatal, expression génétique, toxicité d'un produit
