Description du projet
Rôle des cellules épithéliales postnatales dans la santé humaine après une exposition précoce à des agents pathogènes
Le microbiote entérique, le système immunitaire des muqueuses et la barrière épithéliale sont les facteurs qui établissent l’homéostasie intestinale hôte-microbe après la naissance. Le système immunitaire des muqueuses et l’établissement du microbiote entérique ont fait l’objet d’une multitude d’études, contrairement à l’évolution postnatale des cellules épithéliales. Le projet EarlyLife, financé par l’UE, vise à produire une carte complète de la différenciation des types de cellules épithéliales postnatales et à étudier les conséquences d’une infection précoce par d’importants pathogènes bactériens, viraux et parasitaires humains sur les maladies immunitaires, inflammatoires et métaboliques chroniques. Ces effets à long terme seront étudiés sur le plan fonctionnel au moyen de profils épigénétiques et transcriptomiques, d’expériences de transfert de microbiote et de cultures organoïdes de cellules souches humaines en combinaison avec des modèles génétiques in vivo.
Objectif
Infections of the gastrointestinal tract and their long-term consequences remain a major cause of childhood mortality and morbidity worldwide. In addition, early life is recognized as a critical and non-redundant time period to prime the mucosal tissue and establish the enteric microbiota that determine the risk to develop prevalent inflammatory, immune-mediated, and metabolic diseases. Three factors: the enteric microbiota, the mucosal immune system and the epithelial barrier cooperate to establish intestinal host-microbial homeostasis after birth. Maturation of the mucosal immune system and establishment of the enteric microbiota have been extensively studied. In contrast, postnatal evolvement of epithelial cell type heterogeneity and functional specialization and the influence of enteric infection on this process have not been explored. With EarlyLife, I propose to further advance innovative, multiscale technical approaches and analytical protocols in combination with novel in vivo models to generate the first comprehensive map of postnatal epithelial cell type and subtype differentiation and analyze the impact of early life infection by important human bacterial, viral and parasitic pathogens. Long-term inflammatory, immune-mediated and metabolic effects will be functionally studied using epigenetic profiling, microbiota-transfer experiments, stem cell organoid culture and co-culture, as well as genetic models. Identified mechanisms will be confirmed using single-cell analysis of human mucosal biopsies, human stem cell organoids and transcriptomic profiling of human fecal samples. As a result, I expect to identify mechanisms of enhanced infection susceptibility of the neonate, decipher the critical and non-redundant influence of the postnatal period for mucosal homeostasis and explain the role of early life imprinting for long-term immune-mediated, inflammatory and metabolic diseases.
Champ scientifique
- social sciencessociologydemographymortality
- medical and health sciencesbasic medicineimmunology
- medical and health sciencesmedical biotechnologycells technologiesstem cells
- medical and health sciencesclinical medicineobstetricspostnatal care
- medical and health sciencesbasic medicinephysiologyhomeostasis
Programme(s)
Thème(s)
Régime de financement
ERC-ADG - Advanced GrantInstitution d’accueil
52074 Aachen
Allemagne