Descrizione del progetto
Uno sguardo più attento alle architetture degli intensificatori: i meccanismi di regolazione trascrizionale
La mappatura di quasi tutto il genoma umano è stata un’impresa di portata monumentale. Nei decenni successivi a tale sforzo, gli scienziati continuano a districarsi tra le dinamiche dell’espressione genica e le funzioni rivestite dalle proteine in condizioni di salute e malattia. Il progetto SCORA, finanziato dal CER, si concentrerà sulle modalità di utilizzo dinamico del genoma per realizzare specifici programmi di espressione genica tracciando un profilo degli elementi regolatori, ovvero tratti di DNA noti come promotori genici (siti di avvio della trascrizione) e intensificatori trascrizionali (elementi che amplificano la trascrizione in corrispondenza di tali promotori genici). L’identificazione di questi elementi regolatori e la determinazione dell’attività e delle funzioni che li caratterizzano, in autonomia e in connessione con architetture di regolazione più ampie, dovrebbero far luce sui legami esistenti tra la loro disregolazione e le malattie.
Obiettivo
Enhancers control the correct spatio-temporal activation of gene expression. A comprehensive characterization of the properties and regulatory activities of enhancers as well as their target genes is therefore crucial to understand the regulation and dysregulation of differentiation, homeostasis and cell type specificity.
Genome-wide chromatin assays have provided insight into the properties and complex architectures by which enhancers regulate genes, but the understanding of their mechanisms is fragmented and their regulatory targets are mostly unknown. Several factors may confound the inference and interpretation of regulatory enhancer activity. There are likely many kinds of regulatory architectures with distinct levels of output and flexibility. Despite this, most state-of-the-art genome-wide studies only consider a single model. In addition, chromatin-based analysis alone does not provide clear insight into function or activity.
This project aims to systematically characterize enhancer architectures and delineate what determines their: (1) restricted spatio-temporal activity; (2) robustness to regulatory genetic variation; and (3) dynamic activities over time. My work has shown enhancer transcription to be the most accurate classifier of enhancer activity to date. This data permits unprecedented modeling of regulatory architectures via enhancer-promoter co-expression linking. Careful computational analysis of such data from appropriate experimental systems has a great potential for distinguishing the different modes of regulation and their functional impact.
The outcomes have great potential for providing us with new insights into mechanisms of transcriptional regulation. The results will be particularly relevant to interpretation of regulatory genetic variations. Ultimately, knowing the characteristics and conformations of enhancer architectures will increase our ability to link variation in non-coding DNA to phenotypic outcomes like disease susceptibility.
Campo scientifico
Parole chiave
Programma(i)
Argomento(i)
Meccanismo di finanziamento
ERC-STG - Starting GrantIstituzione ospitante
1165 Kobenhavn
Danimarca