La désactivation du gène dans l'accoutumance à la nicotine
La toxicomanie affecte le mécanisme de récompense du cerveau au moyen de processus très inconnus de l'adaptation moléculaire et cellulaire. Il est de plus en plus évident que les voies ARN (microARN et petit ARN interférant) modulent les comportements toxicomanes. Néanmoins, nous n'avons pas beaucoup d'informations quant aux gènes ciblés par de telles voies. Le projet CELNIC (Role of gene silencing pathways in C. elegans nicotine dependence), financé par l'UE, s'est penché sur le rôle des composants génétiques dans l'addiction à la nicotine. Caenorhabditis elegans a servi de modèle bien établi de l'accoutumance à la nicotine, présentant une réponse aiguë, une adaptation, une suppression et une sensibilisation. CELNIC a identifié des gènes et des protéines qui sont réglés de façon différentielle par le traitement de la nicotine. Les scientifiques ont utilisé des approches protéomiques et génomiques grande échelle afin d'identifier les candidats potentiels. Le marquage stable d'isotopes avec des acides aminées dans la culture cellulaire (SILAC, pour Stable isotope labelling with amino acids in cell culture), une technique protéomique quantitative de spectrométrie de masse, a permis d'identifier les protéines sur ou sous-régulées. Les membres du projet ont découvert que 35 protéines ont été sous-régulées et 101 protéines ont été sur-régulées lors d'un traitement prolongé à la nicotine. Ces protéines ont été impliquées dans divers processus biologiques, tels que la croissance, la reproduction ou les réponses au stress. Certaines de ces protéines étaient impliquées dans le mécanisme d'interférence ARN. Au niveau génétique, l'activité de 373 gènes a été affectée par des doses faibles ou élevées de nicotine. CELNIC a découvert 120 gènes qui répondaient à un traitement à faible dose et 352 gènes étaient affectés par des doses plus élevées de nicotine. 99 de ces gènes étaient communs aux deux groupes de traitement. La comparaison de la spectrométrie de masse et des données micropuces ont identifié des facteurs génétiques régulés de façon différentielle aux niveaux transcriptionnel et translationnel après un traitement à la nicotine prolongé. Plus important encore, CELNIC a révélé les mécanismes par lesquels le complexe microARN régule et est régulé par les récepteurs acétylcholine pour générer des comportements dépendant de la nicotine. La prochaine étape consistera à étudier le rôle des gènes et des protéines régulés de façon différentielle dans les modèles murins ou les lignées cellulaires humaines. Trouver le rôle des voies de désactivation du gène dans l'accoutumance à la nicotine aura des applications thérapeutiques qui réduiront les récidives toxicomanes.
Mots‑clés
Désactivation du gène, nicotine, dépendance des médicaments, microARN, C. elegans
