Skip to main content

Genome editing for spatiotemporal analysis of centriolar SATellite BIOgenesis and FUNction in cellular stress responses

Article Category

Article available in the folowing languages:

Les satellites centriolaires jouent un rôle clé dans l’élimination de déchets protéiques des cellules

Des chercheurs européens du projet SATBIOFUN ont découvert de nouveaux rôles pour les granules microscopiques autour des centrosomes, les satellites centriolaires. Liés à l’élimination de protéines mal repliées, ils sont impliqués dans une série de maladies humaines.

Économie numérique
Santé

Composés d’une paire de centrioles dans un nuage de matériel péricentriolaire, les centrosomes ont diverses fonctions: ils séparent les chromosomes pendant la division cellulaire et fournissent la base d’une «antenne» cellulaire appelée cil primaire. Ces petits granules concentrés autour du centrosome sont appelés les satellites centriolaires. Le projet SATBIOFUN, financé par l’UE, a exploré la fonction du satellite centriolaire en utilisant la manipulation génétique dans des cultures de cellules humaines. «Les objectifs clés consistaient à évaluer l’importance des satellites centriolaires dans les activités des centrosomes comme la duplication des centrosomes ou les réponses au stress cellulaire, qui peuvent aller de travers dans les cellules cancéreuses, ou dans la formation du cil primaire qui échoue dans les maladies ciliopathiques», a expliqué Ciaran Morrison, professeur de biochimie à l’Université nationale d’Irlande à Galway (NUI Galway) et coordinateur du projet.

Des cellules stressées par des protéines défigurées

Les chercheurs de SATBIOFUN ont utilisé différentes approches pour éliminer sélectivement les protéines localisées dans les satellites centriolaires afin de vérifier leur fonction. L’ingénierie du génome utilisant la technologie CRISPR-Cas9 et la désactivation des gènes par de petits ARN interférents ou silencieux (pARNi) a généré des clones de cellules humaines manquant des protéines spécifiques d’intérêt. Une microscopie détaillée a évalué la façon dont ces cellules sans satellite répondaient à divers stress et stimuli. «Nous avons examiné en particulier l’implication des satellites centriolaires dans la régulation des réponses cellulaires aux protéines mal repliées», souligne Suzanna Prosser, boursière Marie Skłodowska-Curie. Les protéines mal repliées ou excessives s’assemblent autour des centrosomes dans des structures agrégées appelées agrésomes (voir la formation sur la photo). Les protéines marquées avec des chaînes d’ubiquitine (rouges sur la photo) sont ciblées pour la dégradation par les protéasomes, des unités d’élimination cellulaire. Les protéines des satellites centriolaires se trouvent dans les agrésomes. Notamment, la perte de composants satellites a nui à la formation des structures agrésomes et à la dégradation appropriée et opportune des protéines mal repliées, souvent dysfonctionnelles, qui composent ces assemblages.

Des résultats révolutionnaires qui génèrent des défis

Une décision clé au cours du projet a été de suivre l’effet de la suppression des satellites centriolaires pour déterminer comment les cellules répondent aux problèmes de contrôle de la qualité des protéines. Comme le souligne Ciaran Morrison: «Cela a impliqué un recentrage de notre analyse des satellites centriolaires, pour prendre en compte cette nouvelle biologie potentiellement passionnante qui émerge des travaux.» Avec l’ouverture de cette nouvelle voie vers la santé humaine, un deuxième défi a consisté à enquêter sur les résultats dans un contexte lié à la maladie. Cela a impliqué d’établir de nouvelles collaborations et d’explorer des territoires relativement inconnus à travers de nouveaux modèles cellulaires.

L’avenir de la recherche sur les satellites centriolaires

L’équipe continue de se concentrer sur le sort des protéines endommagées dans les cellules. Elle examine des souris présentant une déficience dans la formation de satellites centriolaires et la relation avec l’organite responsable de l’élimination des protéines endommagées, le protéasome. Enfin, elle étudie les lignées cellulaires de patients atteints de troubles d’agrégation de protéines pour savoir si elles ont des effets sur les satellites centriolaires. On sait qu’une diminution de l’activité protéasomique contribue au vieillissement et à la dégénérescence rétinienne. «Nos résultats soulèvent la possibilité exceptionnelle que les protéines satellites contribuent à des maladies caractérisées par l’accumulation d’agrégats de protéines ou que la manipulation des satellites puisse aider à prévenir le développement de ces troubles», déclare Suzanna Prosser avec enthousiasme. Une idée est que les cellules sans satellite ont une activité protéasomique réduite et que leurs effets ne peuvent être observés que dans les cellules plus anciennes. «Notre vision pour la recherche future basée sur nos résultats encourageants impliquera de tester comment les variantes pathogènes des protéines localisées dans les satellites ou les agrésomes affectent la fonction cellulaire», conclut Ciaran Morrison.

Mots‑clés

SATBIOFUN, satellite centriolaire, protéines, centrosome, maladie, stress, protéine mal repliée, stress cellulaire, protéasome

Découvrir d’autres articles du même domaine d’application