Les vecteurs adénovirus: du laboratoire aux essais cliniques
La thérapie génique gagne du terrain en tant que stratégie potentielle pour la correction à long terme de maladies neurologiques. Certains vecteurs à base d'adénovirus constituent de bons candidats pour le transfert de gènes dans le cerveau en raison du tropisme neuronal naturel du virus. La nature épisomique des vecteurs adénoviraux et leur forte capacité de clonage leur permet de transporter des gènes entiers avec leurs éléments de régulation et d'obtenir une expression à long terme. Des scientifiques du projet financé par l'UE, BRAINCAV , ont précédemment montré que les vecteurs d'adénovirus canin de type 2 (CAV-2) permettent la transduction préférentielle des neurones. Plus important encore, ils contournent la réponse immunitaire anti-adénovirus de la mémoire humaine omniprésente. Ces résultats ont servi de base à la conception de l'étude BrainCAV, qui visait essentiellement à perfectionner ces vecteurs afin qu'ils puissent être utilisés dans un environnement clinique. Le site Internet du projet contient des informations détaillées sur le sujet. Le consortium s'est penché sur divers aspects de ces vecteurs en fonction de leur attachement aux cellules du cerveau, de l'internalisation et de leur impact sur l'expression génétique de l'hôte. L'analyse histologique des coupes de tissus pour le récepteur d'adénovirus CAR montrait que son modèle d'expression est compatible avec le tropisme de CAV-2. En outre, il contribuait également à la liaison du vecteur et l'entrée dans les cellules. On a observé un profil de biodistribution sûr après l'injection des vecteurs CAV-2 dans le cerveau. Cependant, l'analyse transcriptionnelle globale des neurones cibles indiquait que, comme d'autres virus (Ad5, VIH, AAV), les vecteurs CAV-2 affectent la réponse immunitaire, les lésions à l'AND et les voies de circulation des cellules. En particulier, la transduction avec des vecteurs CAV-2 déclenche un profil d'expression de gènes conforme à la réponse antivirale immunitaire innée. Néanmoins, l'injection de CAV-2 dans certains modèles animaux précliniques a permis de traiter leur neurodégénérescence, leur mémoire et leurs capacités d'apprentissage. Les vecteurs CAV-2 ont également été utilisés comme outils pour développer des modèles innovants de la maladie de Parkinson en transmettant un gène LRRK2 mutant. Des études comportementales détaillées, la caractérisation de la motricité et des populations de cellules cérébrales de ces animaux ont confirmé la validité de ces modèles, qui pourraient constituer un outil précieux pour l'étude de la pathogenèse de la maladie et pour le dépistage de nouvelles thérapies à l'avenir.