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A systems approach linking genotype and environment to phenotype: oxidative stress response mechanisms in fission yeast

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La variabilité génétique modèle la réponse au stress oxydatif

Le génotype d'un organisme définit son phénotype cellulaire ainsi que sa réponse aux conditions environnementales. C'est sur cette base qu'un projet européen a travaillé pour dévoiler les interactions complexes entre la variabilité génétique et la réponse au stress oxydatif.

Santé

Celui-ci résulte d'un excès des dérivés actifs de l'oxygène (ROS), qui endommagent l'ADN et d'autres composants des cellules. Il découle de sous-produits du métabolisme des cellules aérobies ainsi que de facteurs de l'environnement comme les rayonnements ultraviolets. Les réponses de la cellule à ces oxydants sont essentielles pour sa survie, et une déficience de ce processus conduit au vieillissement, au cancer, à l'athérosclérose ou aux maladies d'Alzheimer et de Parkinson. L'accumulation d'indices montre que la réponse au stress oxydatif passe par l'activation d'une cascade initiée par la MAP kinase (protéine kinase activée par le mitogène), via l'expression de gènes de survie par la transcription du facteur Pap1, et par l'action du régulateur Prr1 pour la levure. Le projet PHENOXIGEN financé par l'UE visait à comprendre les mécanismes impliqués dans la régulation du stress oxydatif. Son consortium a choisi la levure comme organisme modèle, dans le but d'associer les facteurs génétiques avec le phénotype. Les partenaires ont décrit en détail la réponse cellulaire au stress, et visé des questions biologiques fondamentales concernant l'impact de la variabilité génétique naturelle sur la réponse au stress oxydatif. Vu la complexité des réseaux de régulation, le consortium a entrepris une analyse d'association pangénomique pour certaines caractéristiques moléculaires et cellulaires. Les scientifiques ont étudié la capacité de plus de 170 souches de levure à réponde au stress oxydatif, testant et mesurant des cultures continues à la recherche de diverses propriétés des molécules, comme l'expression des protéines et de l'ARN. L'application de l'analyse des locus à caractère quantitatif (QTL) pour faire correspondre ces propriétés avec le génome de la levure, a révélé une région de 713 gènes impliqués dans la réponse au stress oxydatif. Le consortium de PHENOXIGEN a généré d'importantes connaissances sur le rôle de la variabilité génétique dans la réponse au stress oxydatif. Associées à l'identification des réseaux de régulation impliqués dans la réponse au stress chez les eucaryotes, elles pourraient servir à mieux comprendre diverses maladies complexes.

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