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Chromatin dynamics during DNA replication

Description du projet

Histones et réplication de l’ADN

Les phénomènes épigénétiques jouent un rôle dans la différenciation cellulaire au cours du développement, le développement du cancer et la susceptibilité aux maladies. Tandis que l’héritage des composants de la chromatine est reconnu comme une force motrice de ces phénomènes, le rôle des histones et leur modèle d’héritage n’ont pas été pleinement élucidés. Financé par le Conseil européen de la recherche, le projet NChIP étudiera la manière dont les histones et les régulateurs de la chromatine se déplacent pendant la réplication de l’ADN chez la levure. L’idée est de déterminer la façon dont les états de la chromatine résistent aux perturbations causées par la réplication de l’ADN. Les résultats contribueront de manière significative à la compréhension du processus d’assemblage de la chromatine et de son rôle dans le maintien de l’intégrité de l’information génétique.

Objectif

Chromatin assembly is a fundamental cellular process necessary for the maintenance of genome integrity and transcriptional programs. Understanding the effect of DNA replication on histone protein dynamics is also a prerequisite for understanding the role of chromatin in epigenetic inheritance. Epigenetic phenomena are thought to influence cellular differentiation and cancer formation, as well as the impact of environmental factors on early development and later predispositions to disease. While epigenetic inheritance of chromatin components is, in theory, accepted as the driver of such phenomena, chromatin state inheritance per se has only been demonstrated for a few specific cases. Not much is known about histone “inheritance” beyond the facts that bulk maternal histones distribute equally among the daughter strands and are diluted two-fold after replication with newly synthesized “unmarked” histones, and that the majority of H3/H4 tetramers do not split before reassembly. We have shown previously that maternal nucleosomes stay on average within 400bp of their original binding site, implying that any potentially heritable chromatin encoded information, has to be inherited in ~1kb blocs, as smaller nucleosome domains would rapidly be diluted by new nucleosomes.
I propose to develop high throughput systems for directly measuring movements of histones and chromatin regulators during genomic replication in S.cerevisiae to determine, how chromatin states survive the perturbations associated with replication. We will determine locus specific differences in the spread of maternal nucleosomes after replication, the effects of leading and lagging strand replication on nucleosome positioning and maternal nucleosome distribution, the renewal dynamics of posttranslational histone marks and chromatin binding proteins, and the kinetics of chromatin footprint re-establishment and gene (re)activation.

Régime de financement

ERC-COG - Consolidator Grant

Institution d’accueil

CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE CNRS
Contribution nette de l'UE
€ 1 984 677,00
Adresse
RUE MICHEL ANGE 3
75794 Paris
France

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Région
Ile-de-France Ile-de-France Paris
Type d’activité
Research Organisations
Liens
Coût total
€ 1 984 677,00

Bénéficiaires (1)