Description du projet
Comprendre la manière dont les cellules cancéreuses formant des métastases créent un nouvel environnement accueillant
La plupart des décès liés au cancer ne sont pas provoqués par la tumeur principale, mais par des métastases distantes. Pendant la métastase, les cellules cancéreuses sont confrontées à différents microenvironnements auxquels elles doivent s’adapter, ou dans lesquels elles recrutent des renforts. Les cellules cancéreuses interagissent directement à la fois avec le système immunitaire et les cellules stromales (cellules du tissu conjonctif), et il est désormais évident que le système immunitaire peut être reprogrammé par les cellules cancéreuses afin de demeurer inactif et inefficace voire même afin de favoriser les tumeurs. En outre, le stroma et le système immunitaire interagissent, contribuant ainsi à mettre en place un microenvironnement chroniquement enflammé et favorable à la tumeur. Le projet ALTER-brain, financé par l’UE, identifie des modèles moléculaires modifiés qui sous-tendent la reprogrammation du microenvironnement en se concentrant sur les métastases cérébrales en raison de leur incidence croissante et de leur mauvais pronostic. Les résultats renforceront la compréhension de la biologie du cerveau, en plus d’entraîner potentiellement de meilleurs résultats pour les métastases cérébrales.
Objectif
Organ colonization is the most inefficient step of metastasis. However, once a few cancer cells manage to re-initiate their growth in the brain, the initial naïve microenvironment, which was not favouring and even actively limiting the number of potential metastasis initiating cells, is slowly rewired into a different ecosystem with pro-metastatic properties. In this project (ALTER-brain), we will study the biology of microenvironment reprogramming to explore innovative ways of treating metastasis.
Microenvironment reprogramming relies on altered molecular patterns that emerge in specific brain cell types simultaneously to the outgrowth of metastases. Dissecting the biology of these emerging patterns and their functional consequences could provide the basis to prevent metastasis but also to treat advances lesions. A key objective of ALTER-brain is the identification of newly established functional networks among previously non-connected components of the microenvironment that are critical to nurture tumour growth.
This research proposal focuses on metastasis in the brain given its rising incidence, poor therapeutic options and short survival rates upon diagnosis. ALTER-brain will use novel (i.e. spontaneous metastasis) and clinically relevant (i.e. relapse after therapy) experimental mouse models of brain metastasis combined with genetically engineered mice in which we will target specific components of the microenvironment. In addition, we will apply novel lineage tracing technologies to understand the origin and emerging heterogeneity of the reprogrammed microenvironment. Given the clinical relevance of our research, human brain metastasis provided by our clinical network will be used to validate key findings.
ALTER-brain will identify key principles underlying the unknown biology of the brain under a specific pathological pressure that might be translated to other highly prevalent disorders affecting this organ in the future.
Champ scientifique
Programme(s)
Régime de financement
ERC-COG - Consolidator GrantInstitution d’accueil
28029 Madrid
Espagne