Ursachen gestörter Bildung von T-Zellen
Im gesunden Körper werden T-Lymphozyten, die auf Selbstantigene gerichtet sind, im Thymus abgebaut - durch so genannte negative Selektion. Ist dieser Prozess gestört, können selbstreaktive T-Zellen zu verschiedenen peripheren Organen im Körper (z.B. Pankreas) wandern und diese angreifen, sodass es zu Autoimmunerkrankungen wie Diabetes kommt. Bis vor kurzem wurde vermutet, dass der Thymus nur Toleranz gegenüber zirkulierenden Antigenen induziert sowie gegenüber Antigenen, die auf unterschiedliche Weise ausschließlich in parenchymatösen Organen exprimiert werden. Inzwischen zeigte sich jedoch, dass medulläre Thymusepithelzellen (mTEZ) – eine Zellpopulation, die T-Zellen ausbildet - Tausende von Genen transkribiert, auch jene, die nur in parenchymatösen Organen exprimiert werden. Daher gelangen T-Zellen in Kontakt mit den Selbstantigenen aus tieferen Gewebeschichten, sobald sie im Körper freigesetzt werden. Die jüngsten Daten zeigen, dass die Fähigkeit von mTEZ, Tausende gewebespezifischer Antigene zu exprimieren (tissue-restricted-antigen, TRA), zum Großteil über ein Produkt des Autoimmunregulators Aire reguliert wird. Um die molekularen Mechanismen zu verstehen, durch die Aire in mTEZ die ektopische Expression von TRA induziert, suchte das EU-finanzierte Projekt AIRE-TOP2A (The role of Topoisomerase 2a in Aire-mediated induction of immunologic tolerance) nach Interaktionspartnern von Aire. Interaktions- und funktionelle Analysen zeigten, dass an der Regulierung der TRA-Genexpression u.a. die Protein-Deacetylase Sirt1 und ein Molekülkomplex aus mehreren Transkriptionskontrollelementen beteiligt sind. Den Forschern gelang es, durch das Krebsmedikament Etoposid, das die Funktion der Topoisomerase 2 hemmt, die Funktion von Aire zu imitieren und wiederherzustellen. Ferner beobachtete man, dass Aire mit Komponenten der DNA-Schadensantwort interagiert und so die Genexpression in vivo vermittelt. Insgesamt bieten die Ergebnisse von AIRE-TOP2A neue grundlegende Erkenntnisse zum Prozess der negativen Selektion bei T-Zellen, vor allem aber für künftige Analysen von Aire bei Autoimmunerkrankungen.
Schlüsselbegriffe
T-Lymphozyten des Immunsystems, Autoimmunerkrankungen, negative Selektion, Aire, TRA
