La mala educación de los linfocitos T
Los linfocitos T que reconocen antígenos propios se eliminan en el timo a través de un proceso denominado selección negativa. Si este proceso está defectuoso, los linfocitos T autorreactivos pueden llegar a destruir órganos periféricos (p. ej.: el páncreas) y, por consiguiente, causar una enfermedad autoinmunitaria como la diabetes. Hasta hace poco, se pensaba que el timo era únicamente responsable de inducir tolerancia a antígenos circulantes. En cambio, la tolerancia a antígenos expresados exclusivamente en los órganos parenquimatosos tenía lugar mediante mecanismos diferentes. Sin embargo, hoy en día existen datos que indican que las células epiteliales tímicas medulares (mTEC), responsables de la educación de los linfocitos T, transcriben miles de genes, incluidos aquellos cuya expresión se limita a los órganos parenquimatosos. Como resultado, los linfocitos T se presentan a los autoantígenos de tejidos profundos que se encontrarían una vez liberados en el organismo. Los datos recientes demuestran que la capacidad de las mTEC para expresar miles de genes de antígenos restringidos de tejidos (TRA) está regulada en gran parte por un producto del gen del regulador autoinmunitario (Aire). A fin de entender los mecanismos moleculares por los cuales Aire induce la expresión ectópica de TRA y mTEC, el equipo del proyecto AIRE-TOP2A (The role of Topoisomerase 2a in Aire-mediated induction of immunologic tolerance), financiado con fondos europeos, trató de identificar las moléculas que interactúan con Aire. Los análisis funcionales y de interacción revelaron que en la regulación de la expresión del gen de TRA interviene la proteína deacetilasa Sirt1 y un complejo molecular formado por varios elementos de control transcripcional. Se logró simular y rescatar la capacidad de Aire mediante el antineoplásico etopósido que inhibe la actividad de la topoisomerasa-2. Además, se observó que la asociación de Aire a componentes de la respuesta al daño en el ADN es esencial para la expresión del gen in vivo. En conjunto, los hallazgos del estudio AIRE-TOP2A ofrecen datos esenciales sobre el proceso de selección negativa de los linfocitos T y, más importante aún, sienta las bases para la investigación futura de la implicación de Aire en la autoinmunidad.
Palabras clave
Linfocitos T, sistema inmunitario, autoinmunidad, selección negativa, Aire, TRA
