Nieprawidłowe szkolenie limfocytów T
Limfocyty T, rozpoznające własne antygeny, zostają wyeliminowane w grasicy podczas selekcji negatywnej. W przypadku wystąpienia nieprawidłowości w tym procesie autoreaktywne limfocyty T mogą potencjalnie niszczyć różne narządy wewnętrzne (np. trzustkę) i powodować schorzenia autoimmunologiczne, takie jak cukrzyca. Do niedawna uważano, że grasica odpowiada tylko za indukcję tolerancji w stosunku do antygenów w krążeniu, a te ulegające ekspresji w narządach miąższowych są związane z innym mechanizmem. Uzyskano jednak dowody, że szpikowe komórki nabłonkowe grasicy (mTECs) — odpowiedzialne za szkolenie limfocytów T — dokonują transkrypcji tysięcy genów, w tym tych, których ekspresja jest ograniczona do narządów miąższowych. Limfocytom T prezentowane są autoantygeny tkanek głębokich, które napotkają po uwolnieniu do organizmu. Niedawno pozyskane dane wskazują, że możliwość ekspresji tysięcy genów antygenów tkankowospecyficznych (TRA) w mTEC jest w dużym stopniu regulowana przez produkt genu regulatora autoimmunologicznego (Aire). Aby zrozumieć molekularne mechanizmy indukcji przez Aire ektopowej ekspresji TRA w mTEC, naukowcy z finansowanego przez UE projektu AIRE-TOP2A (The role of Topoisomerase 2a in Aire-mediated induction of immunologic tolerance) postanowili zidentyfikować wzorce oddziaływania Aire. Analizy oddziaływania i funkcjonowania ujawniły, że regulacja ekspresji genu TRA obejmuje białko deacetylazę Sirt1 jak również wieloskładnikowy kompleks molekularny, składający się z kilku elementów kontroli transkrypcyjnej. Badacze zdołali naśladować i odzyskać funkcje Aire poprzez przeciwnowotworowy lek etopozyd, który dokonuje inhibicji topoizomerazy 2. Ponadto zaobserwowano, że Aire związane z komponentami odpowiedzi na uszkodzenia DNA pośredniczy w ekspresji genów in vivo. Reasumując, odkrycia uczestników projektu AIRE-TOP2A dostarczyły szeregu fundamentalnych informacji dotyczących procesu negatywnej selekcji limfocytów T. Co najważniejsze, stanowi to podstawę do przyszłych badań nad rolą Aire w chorobach autoimmunologicznych.
Słowa kluczowe
Limfocyty T, układ odpornościowy, choroby autoimmunologiczne, selekcja negatywna, Aire, TRA
