El mantenimiento de la integridad del genoma durante la división celular
Las ligasas de ubiquitina E3 Cul4A-RING (CRL4) son complejos proteicos que cumplen un papel importante durante la replicación del ADN, la segregación de los cromosomas y la ruptura controlada de las proteínas para asegurar la integridad del genoma. Durante la mitosis, modificaciones postraslacionales como la ubiquitinización (la adición de fragmentos moleculares de ubiquitina) juegan un papel clave en la regulación y localización proteica. El proyecto «Function and regulation of CRL4s-based ubiquitin-dependent processes for mitotic progression» (JM_ETHZ_IEF_2009) se emprendió para estudiar cómo regulan las CRL4 los procesos mitóticos que tienen lugar en nuestras células. El interés se centró particularmente en las enzimas implicadas en el proceso de ubiquitinización. Los investigadores llevaron a cabo un cribado de alto contenido basado en ARNi con imágenes de células vivas utilizando un avanzado equipo de microscopía automatizado. Eso les permitió monitorizar células individuales a lo largo del ciclo celular y facilitó la identificación de adaptadores de sustrato para CRL4. Dos candidatos particularmente prometedores fueron sometidos a un exhaustivo análisis funcional y bioquímico. Los resultados del estudio revelaron que uno de ellos actuaba sobre las proteínas motoras y ayudaba a regular la congregación cromosómica durante la mitosis. El otro candidato aseguraba la precisa alineación de los cromosomas durante la formación y el establecimiento del cinetocoro en la mitosis. El cinetocoro es un complejo proteico que proporciona centros de unión para los microtúbulos del huso mitótico y facilita así la correcta alineación de los cromosomas. Las actividades realizadas durante el proyecto han servido para demostrar el importante papel que desempeñan las CRL4 en la regulación de la mitosis y el aseguramiento de su progreso sin errores mediante la ubiquitinización de proteínas clave. Las investigaciones futuras podrían centrarse en concretar los sustratos fisiológicos de esos adaptadores. Este trabajo podría tener una enorme importancia de cara al diagnóstico y el desarrollo de terapias génicas para enfermedades como el cáncer y diversos trastornos genéticos.
Palabras clave
CRL4, integridad del genoma, mitótico, ciclo celular, cáncer, ubiquitina, cromosoma, proteólisis, adaptador de sustrato, cinetocoro, trastorno genético
