Zusammenhang zwischen oxidativem Stress und Schilddrüsenkrebs
Oxidativer Stress verursacht Schäden an Proteinen und Lipiden wie auch Mutationen und epigenetische Störungen, was wiederum zu Tumor- und neurodegenerativen Erkrankungen beitragen kann. Die antioxidativen und entgiftenden Enzyme in der Schilddrüse sorgen dafür, dass der Körper oxidativem Stress widerstehen kann, und halten die Homöostase beim Jodstoffwechsel aufrecht, der für die Hormonsynthese wichtig ist. Allerdings sind die zugrunde liegenden Mechanismen dieses Prozesses noch kaum geklärt. Bei oxidativem Stress reichert sich der mit NFE2 verwandte Transkriptionsfaktor 2 (Nrf2) im Zellkern an und aktiviert auf Transkriptionsebene Schutzgene, indem Antioxidans-Response-Elemente (ARE) in den regulatorischen Sequenzen aktiviert werden. Zudem wird Nrf2 bei normalen Alterungsprozessen unterdrückt und bei vielen Krebsarten aberrant aktiviert. Das EU-finanzierte Projekt THYROIDANTIOXIDANT (Role of the Keap1/Nrf2 antioxidant response system in thyroid gland homeostasis and thyroid cancer) untersuchte die Rolle von Nrf2 bei der Homöostase der Schilddrüse und Schilddrüsenkrebs. Bei der experimentellen Manipulation des Nrf2-Signalwegs fand man heraus, dass dessen Aktivierung die Resistenz gegen oxidativen Stress erhöht, seine Hemmung hingegen das Überleben der Schilddrüsenzellen gefährdet. Weiterhin steuert Nrf2 offenbar die Expression von Genen, die für die Hormonsynthese in der Schilddrüse wie auch die Autoregulation der Schilddrüse bei der Jodzufuhr entscheidend sind. Im Hinblick auf Schilddrüsenkrebs zeigte die genetische Analyse archivierter Proben keine Mutationen in Nrf2, allerdings wurde im Gegensatz zu normalem Schilddrüsengewebe eine Aktivierung des Signalwegs festgestellt, was eine Beteiligung anderer genetischer oder epigenetischer Ereignisse nahe legt. Möglicherweise hat ein aktivierter Nrf2-Signalweg eine protektive Funktion und schützt veränderte Schilddrüsenzellen vor oxidativem Stress. Insgesamt enthüllen die Projektergebnisse die wichtige Rolle von Nrf2 für die gesunde Schilddrüsenfunktion wie auch seine Beteiligung an Schilddrüsenkrebs. Derzeit entwickeln mehrere Unternehmen Nrf2-Inhibitoren, die zur Behandlung von Radiojod-refraktärem oder metastasierendem Schilddrüsenkrebs eingesetzt werden können.
Schlüsselbegriffe
Oxidativer Stress, Schilddrüsenkrebs, Entgiftung, Jod-Stoffwechsel, Homöostase, Nrf2
