La relation moléculaire entre le développement et la nutrition
Pendant le développement, la régulation correcte de la croissance tissulaire est essentielle pour la formation d'organes fonctionnels. Yorkie (Yki, YAP chez les mammifères) est un co-activateur de transcription conservé qui réagit à différents signaux pour encourager la croissance des tissus. Il affecte la taille de l'organe finale en régulant la prolifération cellulaire et l'apoptose dans différents types de cellules, y compris les cellules souches. La voie Hippo est un inhibiteur de l'activité proliférative et anti-apoptotique de Yki. Bien qu'elle ait été découverte initialement chez la drosophile, il s'agit d'une voie présente chez les mammifères ayant une fonction de suppression de tumeur. Les partenaires du projet ont antérieurement découvert que les kinases SIK constituent des régulateurs de Yki. Les SIK sont membres de la famille AMPK (protéine kinase activée par l'AMP), des régulateurs de plusieurs processus cellulaires et métaboliques qui réagissent à la disponibilité de nutriments. Ainsi, les SIK peuvent activer la croissance cellulaire dans des conditions de disponibilité de nutriment optimales, associant ainsi la croissance développementale à la teneur en nutriments. L'objectif du projet financé par l'UE du nom d'HIPPOGAILITE (Regulation of the Hippo tissue growth pathway by nutrient sensing mechanisms in Drosophila melanogaster) était d'élucider les signaux nutritionnels responsables de la régulation de l'activité de Yki. Les chercheurs ont identifié le LKB1 (kinase du foie B1) comme inhibiteur tissulaire spécifique de Yki. Chez l'homme, les mutations au niveau de LKB1 entraînaient une prédisposition aux tumeurs bénignes et malignes alors que les larves mutantes de drosophile démontraient un surdéveloppement du cerveau. D'autres études sur les mutations de LKB1 chez la drosophile ont démontré une expression renforcée du gène cible Yki et une prolifération cellulaire importante. Un phénotype similaire a été observé chez les mouches dépourvues d'AMPK, l'une des cibles primaires de LKB1. Dans l'ensemble, les chercheurs ont découvert que la cascade de détection de nutriment LKB1/AMPK inhibe Yki indépendamment de la voie Hippo. Ces résultats indiquent un mode de régulation de l'activité de Yki spécial qui dépend de la disponibilité de nutriments et est ajusté aux besoins de prolifération de différents types de tissus. Considérant que le métabolisme altéré et l'utilisation de nutriments est une caractéristique des cellules cancéreuses, les résultats de l'étude HIPPOGAILITE pourraient avoir des implications thérapeutiques.
Mots‑clés
Développement, nutrition, Yorkie, drosophile, voie hippo, AMPK, LKB1
