Il collegamento molecolare tra sviluppo e nutrizione
Durante lo sviluppo la corretta regolazione della crescita dei tessuti è essenziale per la formazione di organi funzionali. Yorkie (Yki, YAP nei mammiferi) è un co-attivatore trascrizionale evolutivamente conservato che risponde a vari segnali per promuovere la crescita tissutale. Influisce sulle dimensioni finali degli organi regolando la proliferazione cellulare e la morte cellulare in diversi tipi di cellule, incluse alcune cellule staminali. Il pathway Hippo è un inibitore chiave dell’attività proliferativa e anti-apoptotica di Yki. Sebbene sia stato scoperto inizialmente nella Drosophila è altamente conservato nei mammiferi e ha una funzione di oncosoppressione. I partner del progetto avevano precedentemente scoperto che le chinasi Na+ inducibili (SIK) costituiscono regolatori a monte di Yki. Le SIK sono membri della famiglia delle protein-chinasi attivate da AMP (AMPK), regolatori di vari processi cellulari e metabolici che rispondono alla disponibilità di nutrienti. Le SIK potrebbero quindi attivare la crescita cellulare in condizioni di disponibilità ottimale di nutrienti, abbinando così la crescita in fase di sviluppo allo stato nutrizionale. L’obiettivo del progetto HIPPOGAILITE (Regulation of the Hippo tissue growth pathway by nutrient sensing mechanisms in Drosophila melanogaster), finanziato dall’UE, era chiarire i segnali nutrizionali responsabili della regolazione dell’attività di Yki. I ricercatori hanno identificato la chinasi del fegato B1 (LKB1) come inibitore tessuto-specifico di Yki. Nell’uomo le mutazioni in LKB1 causano predisposizione a tumori benigni e maligni mentre le larve di Drosophila mutante presentano sovracrescita cerebrale. L’ulteriore studio delle mutazioni di lkb1 nella Drosophila ha svelato un’aumentata espressione del gene target di Yki e di proliferazione cellulare. Un fenotipo simile è stato osservato nei moscerini privi di AMPK, uno dei target primari di LKB1. In generale gli scienziati hanno scoperto che la cascata LKB1/AMPK, che rileva i nutrienti, inibisce Yki indipendentemente dal pathway Hippo. Questi risultati hanno suggerito una modalità potenzialmente tessuto-specifica di regolazione dell’attività di Yki che dipende dalla disponibilità di nutrienti e si regola a seconda delle necessità di proliferazione di diversi tipi di tessuto. Considerato che le alterazioni nel metabolismo e nell’utilizzo di nutrienti sono caratteristiche delle cellule cancerose, le scoperte dello studio HIPPOGAILITE potrebbero avere implicazioni terapeutiche.
Parole chiave
Sviluppo, nutrizione, Yorkie, Drosophila, hippo pathway, AMPK, LKB1
