Nowe inhibitory ukierunkowane na białka przeznaczone do degradacji
W warunkach fizjologicznych komórki stale ulegają syntezie i niszczą białka. Zjawisko to jest nazywane homeostazą. Najbardziej powszechnym szlakiem degradacji białek jest układ ubikwityna-proteasom, który rozpoznaje znaczniki ubikwityny na białkach i kieruje je do proteasomu w celu hydrolizy. Kluczową rolę w tym procesie odgrywa ligaza ubikwityny E3, która rozpoznaje białko substratu i pozyskuje wiążący ubikwitynę enzym załadowany ubikwityną. W rezultacie ligazy ubikwityny stają się bardziej atrakcyjnymi środkami terapeutycznymi niż stosowane obecnie inhibitory proteasomów. Finansowany ze środków UE projekt ORTHOPROTACS (Design of orthogonal molecular probes targeting engineered von-Hippel Lindau (VHL) E3 ubiquitin ligase for the control of intracellular protein levels) skupiał się na ligazie ubikwityny von Hippel-Lindau (VHL) E3. Ta ligaza ma duże znaczenie pod względem biologicznym, ponieważ jest ukierunkowana na czynnik indukowany hipoksją 1α (HIF-1α). HIF-1α jest czynnikiem transkrypcyjnym, który reguluje ponad 2% ludzkich genów, w szczególności powiązanych z wykrywaniem tlenu i odpowiedzią na hipoksję. Rozwój inhibitorów małych cząsteczek przeciw ligazie VHL E3 będzie naśladować odpowiedź fizjologiczną na niski poziom tlenu poprzez zwiększenie ekspresji genów zaangażowanych w odpowiedź na hipoksję. Badacze zaprojektowali i zsyntetyzowali nową generację inhibitorów małych cząsteczek VHL, o powinowactwie wiązania w zakresie nanomolowym i lepszej lipofilowości. Badania krystalografii rentgenowskiej ujawniły interakcje z HIF-1a i wskazały determinanty zwiększające powinowactwo wiązania. Ponadto badacze wykazali, że cząsteczki te przenikają przez komórki i pośredniczą w zależnej od dawki stabilizacji HIF-1a. Ogólnie inhibitory te mogą pomóc w wyjaśnieniu roli VHL i HIF w stanach fizjologicznych i patofizjologicznych. Co najważniejsze, umożliwią opracowanie leków skierowanych na interakcję białko-białko VHL-HIF-1α.
Słowa kluczowe
Inhibitor, białko, degradacja, ligaza ubikwityny E3, VHL, HIF-1α
