Nuevos inhibidores que degradan proteínas de interés
Bajo condiciones fisiológicas normales, las células sintetizan y degradan constantemente a las proteínas, mediante el fenómeno de la homeostasis. La vía más común de degradación de proteínas es el sistema de ubiquitina y proteasoma, que reconoce marcadores de ubiquitina en las proteínas y las dirige hacia el proteasoma para su hidrólisis. En este proceso, resulta fundamental la ligasa de ubiquitina E3, que reconoce a las proteínas sustrato y atrae a una enzima conjugadora de ubiquitina cargada con ubiquitina. Por lo tanto, las ligasas de ubiquitina surgen como dianas de mayor utilidad para la intervención terapéutica que los inhibidores de proteasomas actuales. El proyecto financiado por la Unión Europea ORTHOPROTACS (Design of orthogonal molecular probes targeting engineered von-Hippel Lindau (VHL) E3 ubiquitin ligase for the control of intracellular protein levels) se centró en la ligasa de ubiquitina E3 von Hippel-Lindau (VHL). Esta ligasa resulta importante desde el punto de vista biológico pues su diana es el factor inducible por hipoxia 1α (HIF-1α). HIF-1α es un factor de transcripción que regula más de un 2 % de los genes humanos, particularmente los que se relacionan con la detección del oxígeno y la respuesta hipóxica. El diseño de inhibidores de moléculas pequeñas contra la ligasa E3 VHL podría imitar la respuesta fisiológica a niveles bajos de oxígeno mediante el aumento de la expresión de los genes que participan en la respuesta hipóxica. Los científicos diseñaron y sintetizaron la próxima generación de inhibidores de moléculas pequeñas de VHL, con afinidades nanomolares y lipofilicidad mejorada. Los estudios de cristalografía por rayos X revelaron las interacciones que existen con HIF-1α y los factores que determinan que la afinidad mejore. Además, los científicos demostraron que estas moléculas son permeables a través de las membranas celulares e inducen la estabilización de HIF-1α según la dosis. En resumen, estos inhibidores podrían contribuir a comprender las funciones que desempeñan VHL y HIF en condiciones fisiológicas y fisiopatológicas. Sobre todo, animarán a trabajar en el desarrollo de fármacos orientados hacia la interacción entre proteínas y proteínas VHL-HIF-1α.
Palabras clave
Inhibidor, proteína, degradación, ligasa de ubiquitina E3, VHL, HIF-1α
