I nuovi inibitori colpiscono le proteine e le degradano
In condizioni fisiologiche, le cellule sintetizzano e distruggono continuamente le proteine, con un fenomeno chiamato omeostasi. Il percorso di degradazione più comune delle proteine è il sistema ubiquitina-proteasoma, che riconosce i tag dell’ubiquitina sulle proteine e le guida al proteasoma per l’idrolisi. Fondamentale per questo processo è una ligasi ubiquitina E3 che riconosce la proteina del substrato e utilizza un enzima coniugante l’ubiquitina caricato di ubiquitina. Di conseguenza, le ligasi ubiquitina sembrano costituire un obiettivo più interessante per l’intervento terapeutico rispetto agli attuali inibitori del proteasoma. Il progetto ORTHOPROTACS (Design of orthogonal molecular probes targeting engineered von-Hippel Lindau (VHL) E3 ubiquitin ligase for the control of intracellular protein levels), finanziato dall’UE, ha concentrato la sua attenzione sulla ligasi ubiquitina E3 VHL (von Hippel-Lindau). Questa ligasi ha una notevole importanza biologica poiché colpisce il fattore HIF-1α (fattore indotto da ipossia 1α). L’HIF-1α è un fattore di trascrizione che regola oltre il 2 % dei geni umani, in particolare quelli correlati alla rilevazione dell’ossigeno e alla risposta ipossica. Lo sviluppo di inibitori di piccole molecole contro la ligasi E3 VHL riprodurrebbe la risposta fisiologica ai bassi livelli di ossigeno, aumentando l’espressione dei geni connessi alla risposta ipossica. I ricercatori hanno progettato e sintetizzato una nuova generazione di inibitori di piccole molecole di VHL con affinità di legame nel campo nanomolare e maggiore lipofilia. Gli studi con cristallografia a raggi X hanno rivelato le interazioni con l’HIF-1α, chiarendo i determinanti per il miglioramento dell’affinità di legame. I ricercatori, inoltre, hanno dimostrato che queste molecole sono cellula-permeabili e inducono una stabilizzazione dell’HIF-1α dipendente dalla dose. Nel complesso, questi inibitori potrebbero aiutare a chiarire il ruolo svolto da VHL e HIF in condizioni fisiologiche e patofisiologiche. Ancor più importante, orienteranno le attività di sviluppo farmacologico dirigendole contro l’interazione da proteina a proteina del VHL-HIF-1α.
Parole chiave
Inibitore, proteine, degradazione, E3 ubiquitina ligasi, VHL, HIF-1α
