Hypoxie aktiviert Regulation der Genexpression
Ein wachsender Tumor entwächst schnell seiner Blutversorgung und schafft dabei Regionen, wo die Sauerstoffkonzentration deutlich niedriger als in gesunden Geweben ist. Hypoxie tritt in den meisten soliden Tumoren auf und korreliert mit einer schlechten Prognose für Patienten. Auch bakterielle Infektionen, die zu Biofilmbildung führen, schaffen hypoxische Bedingungen und spielen im Fall von opportunistischen Infektionen eine wesentliche Rolle. Die spezifischen Qualitäten, die Tumorzellen von gesunden Zellen unterscheiden, bieten Möglichkeiten für gezielte Therapien. Das EU-finanzierte Projekt HYPOXPROBE (The development of hypoxia-activated probes for imaging and therapy) befasste sich mit der Entwicklung von Prodrugs, die Inhibitoren von Krebs-verwandten Enzymen unter Hypoxie selektiv freigeben. Die wirksame Anwendung von Hypoxie-aktivierten Prodrugs (HAP) erfordert die Entwicklung eines Systems, das Hypoxie-Gradienten in Bakterien und Säugetierzellen effektiv abbilden kann. Forscher probierten neuartige Hypoxie-aktivierte Induktoren aus kleinen Molekülen der Genexpression aus. In diesem System würde das fluoreszierende Protein nur exprimiert werden, wenn der Induktor durch Entfernen der Hypoxie-aktivierten Gruppe freigesetzt wird. Das grün fluoreszierende Protein diente als Anzeigegen unter der Kontrolle des Lac-Operators. Vorläufige Experimente schufen die Grundlage für die Entwicklung dieses Ansatzes. Die Checkpoint-Kinase Chk1 ist ein wichtiges chemotherapeutisches Ziel. Die Forscher wollten ihre Modell-HAP auf Basis des Chk1-Inhibitors SAR020106 entwickeln. Sie verwendeten die Nitro-Imidazolgruppe für die erfolgreiche Synthese des bio-reduktiven Prodrugs durch Konjugation des Nitro-Imidazolrestes zu SAR020106. Die Projekttätigkeiten führten zur Entwicklung des ersten Hypoxie-induzierbaren Prodrugs, das an Krebszellen weiter getestet werden muss. Als eine bemerkenswerte Leistung hat dies erhebliche Auswirkungen auf Krebs- und antibakterielle Therapien.
Schlüsselbegriffe
Hypoxie, solider Tumor, HYPOXPROBE, Hypoxie-aktiviertes Prodrug, Chk1
