Regolazione dell’espressione genetica attivata dall’ipossia
Un tumore in crescita diventa rapidamente troppo grande per l’apporto di sangue che riceve creando regioni nelle quali la concentrazione di ossigeno è significativamente più bassa rispetto ai tessuti sani. L’ipossia si presenta nella maggior parte dei tumori solidi e comporta una prognosi non buona per i pazienti. Le infezioni batteriche che portano alla formazione di biofilm creano anch’esse condizioni ipossiche e sono rilevanti in caso di infezioni opportunistiche. Le specifiche qualità che distinguono le cellule tumorali da quelle sane sono un’opportunità per terapie mirate. Il progetto HYPOXPROBE (The development of hypoxia-activated probes for imaging and therapy), finanziato dall’UE, ha cercato di sviluppare profarmaci in grado di rilasciare selettivamente inibitori di enzimi legati al cancro in condizioni di ipossia. Un’applicazione efficace di profarmaci attivati da ipossia richiede lo sviluppo di un sistema in grado di mostrare in modo efficace i gradienti di ipossia nei batteri e nelle cellule dei mammiferi. I ricercatori hanno cercato di usare nuove piccole molecole attivate dall’ipossia che inducono l’espressione genetica. In questo sistema, la proteina fluorescente sarebbe espressa solo quando la piccola molecola induttore viene rilasciata rimuovendo il gruppo attivato dall’ipossia. La proteina verde fluorescente è servita da gene identificatore sotto il controllo dell’operatore lac. Gli esperimenti preliminari hanno stabilito il background per lo sviluppo di questo approccio. La checkpoint chinasi, Chk1, è un importante obiettivo della chemioterapia. I ricercatori desideravano sviluppare il loro metodo basato su profarmaci attivati da ipossia sull’inibitore della Chk1 SAR020106. Hanno impiegato il gruppo nitroimidazolo per effettuare la sintesi del profarmaco bioriduttivo coniugando la metà del mitroimidazolo al SAR020106. Le attività del progetto hanno portato allo sviluppo del primo profarmaco ipossia-inducibile che deve essere testato ulteriormente in cellule cancerose. Un risultato degno di nota che ha implicazioni importanti per la terapia del cancro e anti-batterica.
Parole chiave
Ipossia, tumore solido, HYPOXPROBE, profarmaco attivato dall’ipossia, Chk1