La régulation activée par hypoxie de l'expression génique
Une tumeur qui se développe rapidement devient trop grande pour son approvisionnement en sang, créant des zones où la concentration en oxygène est sensiblement plus faible que dans les tissus sains. L'hypoxie se produit dans la plupart des tumeurs solides et est en corrélation avec un mauvais pronostic pour les patients. Les infections bactériennes conduisant à la formation de biofilm créent également des conditions hypoxiques et sont pertinentes dans le cas d'infections opportunistes. Les qualités spécifiques qui distinguent les cellules tumorales des cellules saines présentent des opportunités pour des thérapies ciblées. Le projet HYPOXPROBE (The development of hypoxia-activated probes for imaging and therapy), financé par l'UE, a tenté de développer des pro-médicaments qui libèrent de manière sélective des inhibiteurs d'enzymes liées au cancer sous hypoxie. L'application effective de pro-médicaments activés par hypoxie (PAH) nécessite le développement d'un système qui peut efficacement reproduire les gradients d'hypoxie dans les bactéries et les cellules de mammifères. Les chercheurs ont essayé d'utiliser de nouvelles petites molécules activées par hypoxie inductrices de l'expression génique. Dans ce système, la protéine fluorescente ne serait exprimée que lorsque la petite molécule inductrice est libérée par élimination du groupe activé par hypoxie. La protéine verte fluorescente a été le gène rapporteur sous le contrôle de l'opérateur. Des expériences préliminaires ont établi la base pour le développement de cette approche. La kinase point de contrôle, Chk1, est une cible chimio-thérapeutique importante. Des chercheurs ont visé à développer leur modèle PAH sur la base de l'inhibiteur SAR020106 de Chk1. Ils ont utilisé le groupe nitro-imidazole pour la synthèse réussie du pro-médicament bio-réducteur par conjugaison du groupement nitro-imidazole vers SAR020106. Les activités du projet ont conduit au développement du premier pro-médicament inductible par hypoxie qui doit encore être testée dans des cellules cancéreuses. Une réalisation remarquable qui a des implications importantes pour le cancer et le traitement antibactérien.
Mots‑clés
Hypoxie, tumeur solide, HYPOXPROBE, pro-médicament activé par hypoxie, Chk1