I meccanismi dello sviluppo delle metastasi
Le cellule carcinomatose formano protrusioni denominate invadopodi, che degradano la matrice extracellulare per invadere i tessuti circostanti e i vasi sanguigni durante la formazione di metastasi. Il Pyk2 è il non recettore tirosin chinasico espresso in neoplasie invasive. È simile alla tirosin chinasi FAK implicata nella regolazione degli invadopodi. Nonostante si conosca la correlazione tra Pyk2 e formazione di metastasi, non è stato studiato il meccanismo di trasduzione del segnale delle proteine che conduce all’invasione di cellule del BC nei tessuti. Il progetto BCIMPYK2 (Regulation of breast cancer invasion and metastasis by the non-receptor tyrosine kinase Pyk2), finanziato dall’UE, si proponeva l’obiettivo di indagare sul ruolo del Pyk2 nella formazione di invadopodi e nella regolazione dell’invasione e della metastasi n vivo. I ricercatori hanno eseguito screening proteomici ad alta intensità di elaborazione da proteina a proteina e da chinasi a substrato. L’analisi bioinformatica dei risultati ha rivelato come nuovo substrato e interagente di Pyk2 la cortactina. L’analisi biochimica e la microscopia 2D e 3D ad alta risoluzione hanno verificato l’interazione diretta di Pyk2 e cortactina. Lo spegnimento (knockdown) di Pyk2 in cellule di BC lascia intendere che il Pyk2 regoli la maturazione e l’attivazione di invadopodi. In generale, gli esiti dello studio indicano che il Pyk2 regola il reclutamento e la fosforilazione della cortactina per favorire la maturazione di invadopodi nelle cellule di BC. Un altro esito significativo risiede nella dimostrazione ottenuta dal team dei ruoli sovrapposti e unici di Pyk2 e chinasi FAK nella regolazione degli invadopodi. Tramite modelli murini ed esperimenti di knockdown genici, i ricercatori hanno concluso che sia Pyk2 che FAK regolano l’invasione di cellule tumorali, mediante meccanismi diversi. Il PYK2 regola la formazione di invadopodi reclutando la chinasi Src, la degradazione di matrice mediata da MMP e l’invasione dipendente da polimerizzazione di astina, tramite reclutamento di cortactina. La FAK regola la motilità mediata da adesione focale e la conseguente invasione di cellule di BC tramite reclutamento e attivazione di chinasi Src e cortactina su adesioni focali. I risultati hanno dimostrato che sia Pyk2 che FAK regolano la metastasi di BC tramite meccanismi differenti. Il Pyk2 regola la disseminazione delle cellule che controllano l’invasione mediata dagli invadopodi, mentre la FAK media l’invasività che controlla la motilità mediata da adesioni focali. I dati suggeriscono che Pyk2 e FAK potrebbero regolare la commutazione tra matrice a rapida e lenta locomozione che degrada le cellule tumorali.
Parole chiave
Metastasi, carcinoma mammario, invadopodi, Pyk2, BCIMPYK2