Les mécanismes du développement de la métastase
Les cellules cancéreuses forment des protrusions appelées invadopodia, qui entraînent la dégradation de la matrice extracellulaire et envahissent les tissus environnants et les vaisseaux sanguins au cours de la formation de la métastase. Pyk2 est une tyrosine kinase non réceptrice dans les cancers invasifs. Elle est similaire à tyrosine kinase FAK qui est impliquée dans la régulation des invadopodia. Malgré la corrélation connue entre Pyk2 et la formation de métastase, le mécanisme de signalisation de la protéine qui conduit à l'invasion des cellules du cancer du sein dans les tissus n'a pas été étudié. L'objectif du projet BCIMPYK2 (Regulation of breast cancer invasion and metastasis by the non-receptor tyrosine kinase Pyk2) consistait à explorer le rôle de Pyk2 dans la formation d'invadopodia ainsi que dans la régulation de l'invastion et de la métastase in vivo. Les chercheurs ont effectué des criblages protéomiques haut débit protéine-protéine et kinase-substrat. L'analyse bioinformatique des résultats a montré que la cortactine agissait comme un nouveau substrat et interacteur de Pyk2. L'analyse biochimique et la microscopie 2D et 3D haute résolution a confirmé l'interaction directe entre Pyk2 et la cortactine. La désactivation de Pyk2 dans les cellules cancéreuses du sein a suggéré que Pyk2 régule la maturation et l'activation des invadopodia. Dans l'ensemble, les résultats de l'étude indiquent que Pyk2 régule le niveau de cortactine et la phosphorylation afin de promouvoir la maturation d'invadopodia dans les cellules cancéreuses du sein. Un autre accomplissement important, l'équipe a démontré le double rôle unique des kinases Pyk2 et FAK dans la régulation de l'invadopodia. Grâce à des modèles murins et des expériences d'inactivation des gènes, les chercheurs ont conclu que Pyk2 et FAK régulent l'invasion de la cellule tumorale grâce à différents mécanismes. Pyk2 régule la formation d'invadopodia en faisant appel à la Src kinase, la dégradation de la matrice médiée par MMP et l'invasion dépendant de la polymérisation de l'actine via l'utilisation de la cortactine. FAK régule la motilité médiée par adhésion et l'invasion des cellules cancéreuses du sein conséquentes via le recrutement et l'activation de la Src kinase et la cortactine aux adhésions focales. Les résultats ont montré que Pyk2 et FAK régulent la métastase du cancer du sein via différents mécanismes. Pyk2 régule la dissémination cellulaire en contrôlant l'invasion transmise par invadopodia et FAK transmet l'invasivité à travers le contrôle via l'adhésion focale. Les données suggèrent que Pyk2 et FAK pourraient réguler le changement entre la matrice très rapide et moins rapide qui dégrade les cellules tumorales.
Mots‑clés
Métastase, cancer du sein, invadopodia, Pyk2, BCIMPYK2