Mechanizm powstawania przerzutów nowotworowych
Komórki nowotworowe tworzą wypustki inwazyjne, zwane inwadopodiami, które degradują macierz pozakomórkową okalających tkanek i naczyń krwionośnych podczas powstawania przerzutu. Pyk2 jest niereceptorową kinazą tyrozynową, wykazującą ekspresję w inwazyjnych nowotworach złośliwych. Wykazuje podobieństwo do kinazy tyrozynowej FAK, która jest zaangażowana w regulację wypustek inwazyjnych. Pomimo znanej korelacji pomiędzy Pyk2 a powstawaniem przerzutów, nie przebadano białkowego mechanizmu sygnalizacji, który prowadzi do inwazji raka piersi na inne tkanki. Celem finansowanego z funduszy unijnych projektu BCIMPYK2 (Regulation of breast cancer invasion and metastasis by the non-receptor tyrosine kinase Pyk2) było zbadanie roli Pyk2 w kształtowaniu się wypustek inwazyjnych, jak również w regulacji inwazji i metastazy in vivo. Z wykorzystaniem technik proteomiki, badacze wykonali wysoko wydajne badania przesiewowe białko-białko oraz kinaza-substrat. Analiza bioinformatyczna uzyskanych wyników pokazała, że kortaktyna jest nowym substratem i interaktorem Pyk2. Analiza biochemiczna oraz badanie mikroskopowe 2D i 3D wysokiej rozdzielczości pozwoliły zweryfikować bezpośrednią interakcję pomiędzy Pyk2 i kortaktyną. Wyłączenie Pyk2 w komórkach raka piersi sugeruje, że Pyk2 reguluje kształtowanie i aktywację wypustek inwazyjnych. Ogólnie rzecz biorąc, wyniki prac wskazują, że Pyk2 reguluje pozyskiwanie kortaktyny i jej fosforylację, promując rozwój wypustek inwazyjnych w komórkach raka piersi. Innym ważnym osiągnięciem zespołu było pokazanie wzajemnie zazębiających się i unikatowych roli kinaz Pyk2 i FAK w regulacji wypustek inwazyjnych. Na podstawie mysich modeli i eksperymentów, polegających na wyłączaniu genów, badacze stwierdzili, że zarówno Pyk2, jak i FAK regulują proces powstawania przerzutów nowotworu za pośrednictwem odmiennych mechanizmów. Pyk2 reguluje kształtowanie się wypustek inwazyjnych, pozyskując kinazę Src, degradację macierzy za pośrednictwem metaloproteinazy macierzy pozakomórkowej oraz zależną od polimeryzacji aktyny inwazję poprzez pozyskiwanie kortaktyny. FAK reguluje ogniskową motorykę zależną od adhezji i późniejszą inwazję komórek raka piersi poprzez pozyskiwanie i aktywację kinazy Src i kortaktyny w ogniskowych punktach adhezji. Wyniki wskazują, że zarówno Pyk2, jak i FAK regulują proces powstawania przerzutów raka piersi za pośrednictwem odmiennych mechanizmów. Kinaza Pyk2 reguluje rozproszenie komórek, kontrolując inwazję za pośrednictwem wypustek inwazyjnych a kinaza FAK wspiera inwazyjność poprzez kontrolę motoryki, zależnej od adhezji ogniskowej. Dane sugerują, że Pyk2 i FAK mogą kontrolować zmianę trybu przemieszczania się komórek nowotworowych degradujących macierz z szybkiego na wolny.
Słowa kluczowe
Przerzuty, rak piersi, wypustki inwazyjne, Pyk2, BCIMPYK2