Utrzymanie proteostazy może spowolnić proces starzenia się i związane z nim choroby
Homeostaza białek, zwana również proteostazą, to równowaga w złożonej sieci szlaków istotnych dla funkcjonowania i żywotności komórek. Zależy ona od stężenia, zwijania i interakcji białek od momentu syntezy do ich degradacji. Ponieważ niezdolność komórek do utrzymania proteostazy jest oznaką starzenia się i chorób związanych z wiekiem, takich jak choroba Alzheimera, choroba Parkinsona i choroba Huntingtona, istnieje hipoteza, jakoby jej utrzymanie mogło opóźniać proces starzenia się i występowanie chorób lub im zapobiegać. Aby lepiej zrozumieć, w jaki sposób regulowana jest proteostaza, w ramach projektu StemProteostasis, finansowanego przez Europejską Radę ds. Badań Naukowych, badano ludzkie zarodkowe komórki macierzyste (ang. human embryonic stem cells, hESC) oraz indukowane pluripotencjalne komórki macierzyste (ang. induced pluripotent stem cells, iPSC), ponieważ oba te rodzaje komórek nieustannie się replikują, nie starzejąc się. Prace w ramach projektu łączyły badania nad ludzkimi komórkami macierzystymi, modelowanie chorób, proteomikę i analizę genetyczną. Wykorzystując swoje wyniki, zespół odkrył nowe mechanizmy długowieczności, które mogą chronić przed występowaniem objawów ludzkich chorób związanych z wiekiem. „Realizacja projektu StemProteostasis doprowadziła do wielu ciekawych odkryć, które mają istotne znaczenie nie tylko w kontekście starzenia się i chorób związanych z wiekiem, ale także badań nad komórkami macierzystymi, przeprogramowywania komórek, terapii komórkowej, neurogenezy i biologii roślin”, mówi koordynator projektu David Vilchez.
System proteasomu
W komórkach ssaków znajduje się zwykle ponad 10 000 białek przystosowanych do funkcji danej komórki. Po syntezie lub stworzeniu białek są one zwijane w strukturę odpowiednią do ich funkcji, ale niektóre z nich ulegają nieprawidłowemu zwinięciu i agregacji, pogarszając funkcjonowanie komórki. Dodatkowo stres, starzenie się oraz mutacje związane z chorobą również powodują degradację, prowadząc do wystąpienia choroby. Składnik sieci proteostazy zwany proteasomem usuwa te zużyte białka. Doświadczenia przeprowadzone w ramach projektu StemProteostasis koncentrowały się na nicieniu z gatunku Caenorhabditis elegans. Ze względu na to, że ma on wiele wspólnych cech biologicznych ze ssakami, a jego długość życia wynosi 19 dni, jest on popularnym wśród naukowców obiektem do badań, dlatego też dostępne są dla niego dobrze przygotowane protokoły manipulacji genetycznych i modele chorób związanych z wiekiem. Zespół już wcześniej odkrył, że hESC zwiększają aktywność proteasomu poprzez podwyższony poziom molekularnego aktywatora zwanego RPN-6, który również pomaga komórkom macierzystym w różnicowaniu się i przekształcaniu się w określone komórki. Doświadczenia zaowocowały kluczowym odkryciem, że naśladując ten proces, poprzez zwiększenie poziomu RPN-6 w zróżnicowanych komórkach C. elegans, wydłużono życie zwierzęcia i opóźniono akumulację białek związanych z chorobą. „To wyraźny znak, że proteasom reguluje nie tylko hESC/iPSC, ale także proces starzenia się i występowanie chorób związanych z wiekiem”, wyjaśnia Vilchez. W ramach dalszych badań zidentyfikowano kilka elementów składowych proteostazy – takich jak enzym UBR5 E3, podjednostka chaperoniny CCT8 i białko wiążące RNA CSDE1 – które hamują związaną z chorobą agregację białek w ludzkich komórkach macierzystych i wpływają na różnicowanie. Zespół odkrył, że modulacja UBR5 lub CCT8 może powstrzymać akumulację białek związanych z chorobą w neuronach, jednocześnie przedłużając życie organizmu. Naukowcy nieoczekiwanie odkryli również, że białka wiążące RNA w zarodkowych komórkach macierzystych odgrywają rolę w regulacji długowieczności i agregacji białek w neuronach, dając nadzieję na lepsze zrozumienie chorób Huntingtona i Alzheimera. „Jedną z największych niespodzianek było zakwestionowanie utrwalonego paradygmatu, jakoby długie życie oznaczało zmniejszoną płodność. Odkryliśmy, że komórki macierzyste linii germinalnej mogą zbierać dane środowiskowe i przekazywać je do tkanek somatycznych, takich jak neurony, aby zwiększyć płodność przy zachowaniu długowieczności”, dodaje Vilchez.
Sprostanie nadchodzącym wyzwaniom
Przewiduje się, że do 2050 roku liczba ludności na świecie powyżej 80. roku życia ulegnie potrojeniu. Mimo że dobrze świadczy to o stanie zdrowia ludności, tendencja ta spowoduje wzrost zachorowalności na choroby związane z wiekiem oraz idące za tym obciążenia natury finansowej i społecznej. „Dopiero zaczynamy odkrywać mechanizmy molekularne leżące u podstaw procesu starzenia się i jesteśmy dumni, że możemy zapoczątkować wiele nowych kierunków badań”, mówi Vilchez. Opracowane w ramach projektu zbiory danych, metodologia proteomiki oraz specjalnie stworzone narzędzia bioinformatyczne są już publicznie dostępne.
Słowa kluczowe
StemProteostasis, komórki macierzyste, białko, homeostaza, starzenie się, choroba, Alzheimera, Parkinsona, Huntingtona, C. elegans, linia zarodkowa, płodność
