Entwicklung einer individualisierten Behandlung für Hypercholesterinämie
Statine gehören zu den weltweit am häufigsten verschriebenen Arzneimitteln. Sie sind für Millionen von Menschen, die an Hypercholesterinämie leiden, eine unverzichtbare Behandlung und werden eingesetzt, um das Risiko des Todes durch Herz- und Blutgefäßerkrankungen zu verringern. Die Wirksamkeit von Statinen ist jedoch von Mensch zu Mensch unterschiedlich. Die meisten Betroffenen sprechen gut auf die Arzneimittel an, doch bei einem beträchtlichen Teil wirken sie entweder schlecht oder gar nicht. Bei einigen treten auch unerwünschte Nebenwirkungen auf, wie z. B. Muskelbeschwerden. All diese Faktoren führen zu einem beträchtlichen Mangel an Therapietreue gegenüber Statinen als Langzeitbehandlung. „Viele Faktoren, darunter die genetische Variabilität, die Ernährung, andere Medikamente und Krankheiten sowie das Geschlecht, können sowohl die cholesterinsenkende Wirksamkeit als auch die Sicherheit von Statinen beeinflussen“, erklärt Mikko Niemi, Professor für Pharmakogenetik an der Universität Helsinki und Hauptforscher des Projekts IndiviStat. „Wichtig ist, dass es Unterschiede bei der Art und Weise gibt, wie der Körper mit verschiedenen Statinen umgeht, und dies bildet die Grundlage für die individuelle Anpassung der Statintherapie“, fügt er hinzu. Im Rahmen des vom Europäischen Forschungsrat finanzierten Projekts IndiviStat wurde ein systempharmakologisches Modell zur Vorhersage der Wirksamkeit und Verträglichkeit von Statinen auf der Ebene des einzelnen erkrankten Menschen entwickelt und es wird untersucht, ob die auf dem Modell basierende Arzneimittelauswahl die Leistung der Medikamente und die Therapietreue verbessert.
Aufbau eines systempharmakologischen Modells
Das Team von IndiviStat erarbeitete ein Computermodell, das beschreibt, wie der Körper mit den verschiedenen Statinen umgeht, wie die Statine die Cholesterinproduktion in der Leber hemmen und wie sie zu problematischen Auswirkungen auf den Bewegungsapparat beitragen. Zur Vorhersage dieser Auswirkungen gab das Team verschiedene Betroffenenmerkmale in das Modell ein, wie genetische Varianten, Alter, Geschlecht, Körpergröße, andere Krankheiten und Medikamente. Anschließend simulierte es mit dem Modell die Reaktionen auf verschiedene Statine in unterschiedlichen Dosen. Zunächst musste das Team jedoch vergleichende Daten über die Eigenschaften der verschiedenen Statine selbst erstellen. Anhand zellulärer und anderer In-vitro-Modelle verglich die Forschungsgruppe, wie die Zellen mit Statinen umgehen, und untersuchte, wie sich genetische Varianten und andere Medikamente auf die Exposition gegenüber Statinen bei gesunden Freiwilligen auswirken. Sie testete ihr Modell zudem unter realen Bedingungen – dazu führte sie eine klinische Beobachtungsstudie bei Erkrankten durch, die eine Statintherapie begannen, und untersuchte die Genetik des Ansprechens auf Statine in einer Biobankstudie. „Wir verwendeten all diese Daten sowie Daten aus der wissenschaftlichen Literatur, um unser systempharmakologisches Modell aufzubauen und zu validieren“, erklärt Niemi.
Untersuchung des individuellen Ansprechens
Die Ergebnisse des Projekts zeigten nicht nur, dass sich die Statine in ihren Eigenschaften unterscheiden, sondern auch, dass die Unterschiede der Art und Weise, wie der Körper der Betroffenen mit den Arzneimitteln umgeht, eine wichtige Triebkraft für das individuelle Ansprechen sind. „Das wichtigste Ergebnis des Projekts ist das systempharmakologische Modell, das noch veröffentlicht werden muss“, so Niemi. IndiviStat ist das erste Projekt, in dem Vorhersagen aus der Systempharmakologie als Leitfaden für die klinische Arzneimitteltherapie genutzt werden. Das Team wird eine Studie durchführen, in der das Modell als Entscheidungshilfe bei der Auswahl cholesterinsenkender Medikamente auf der Grundlage des Risikos unerwünschter Nebenwirkungen und der Therapietreue gegenüber der Statintherapie eingesetzt wird. Das Team plant auch, sein Modell für die Entwicklung anderer Arzneimittel zu nutzen. „Wenn sich das Modell im klinischen Umfeld als nützlich erweist, werden wir einen ähnlichen Ansatz in anderen Bereichen der Arzneimitteltherapie erforschen“, sagt Niemi.
Schlüsselbegriffe
IndiviStat, Statine, Herz, Cholesterin, individuell, Reaktionen, Ansprechen, Systempharmakologie, Modell, Hypercholesterinämie
