Verhinderung von Proteinansammlungen – Therapien für neurodegenerative Erkrankungen
Die krankhaften Ansammlungen von Tau-Proteinen sind das gemeinsame Merkmal aller Taopathien. Dabei gelten Mutationen in im Tau-Gen als Ursache für frontotemporale Demenz und Parkinsonismus des Chromosom 17 (FTDP-17). Versuche an einem Mausmodell mit FTDP-17-mutanten Tauproteinen führten zu ähnlichen Resultaten wie bei menschlichen FTDP-17-Patienten. Das heißt, die Mäuse entwickelten altersbedingt neurofibrilläre Bündel, Verhaltensstörungen und neuronalen Zellverlust. In vorangegangenen Versuchen, in denen die Expression der mutanten Proteine im fortgeschrittenen Stadium unterdrückt wurde, konnten kognitive Defizite rückgängig gemacht und der neuronale Zellverlust gestoppt werden. Das Projekt SITAU (siRNA-based therapy for cerebral tauopathies) untersuchte, ob sich die siRNA-Methode auf transgene Mäuse anwenden lässt, um die Tau-Genexpression zu unterdrücken und Verhaltensstörungen und Neuronenverlust zu verhindern. Verschiedene Verfahren und Transfektionsmittel wurden getestet, um die siRNA in die Zellen zu transferieren, wobei die Ergebnisse variierten. siRNA (small interfering RNA) sind überlebenswichtig für alle Organismen, da sie für genetische Informationen kodieren und gegebenenfalls die Expression eines spezifischen Gens unterdrücken können. In diesem Zusammenhang untersuchten die SITAU-Projektpartner in vivo, inwieweit die siRNA-Methode mit dem Transfektionsagenten PolyethyleneImine(PEI-) und Accell-siRNA erfolgreich ist, und ermittelten die Effizienz der Interferenz. Wie sich herausstellte, zeigte diese Methode weder einen wirksame noch toxische Effekte. Auch in Versuchen mit Lipofectamine 2000 als Transfektionsagent konnte die Expression der Proteine nicht zuverlässig und durchgängig reduziert (Knockdown) werden. Versuche mit Accell-siRNA, die modifiziert wurden, sodass sie ohne Transfektionsagent transportiert werden können, erwiesen sich hingegen als effektiv, um die Expression der beiden Proteine GAPDH (Glyceraldehyd-3-Phosphat-Dehydrogenase) und CycloB (Cyclophilin B) zu unterdrücken. Die Ergebnisse des Projekts tragen viel dazu bei, den Effekt der siRNA-Interferenz in einem klinischen Modell menschlicher Taopathie zu erhellen. Weitere Versuche an einem Tiermodell sollen zeigen, wie siRNA-Interferenz als therapeutischer Ansatzpunkt für Taopathien und verwandte Erkrankungen eingesetzt werden könnte.
