Interrompre l'accumulation de protéines dans les maladies neurodégénératives
Les agrégats toxiques de protéines tau constituent la principale caractéristique de ces tauopathies. Certaines mutations des gènes Tau sont fortement soupçonnées d'être à l'origine de la démence frontotemporale et parkinsonisme liée au chromosome 17 (FTDP-17). Les recherches ont montré que des souris modèles porteuses de mutations FTDP-17 de la protéine tau affichaient de fortes similarités avec les patients atteints de la maladie. Ces souris avec l'âge, développent également des agrégats d'enchevêtrements neurofibrillaires, des troubles du comportement et une perte de cellules neuronales. Une étude précédente a montré que si l'expression des protéines mutantes était supprimée, même à un stade avancé, les déficits cognitifs étaient inversés et la perte neuronale interrompue. C'est pourquoi, le projet SITAU («siRNA-based therapy for cerebral tauopathies») a été mis sur pied afin de voir si une thérapie génique basée sur les ARN interférents (ARNsi) pouvait réprimer l'expression des protéines tau chez la souris et réduire les troubles du comportement et les pertes de cellules neuronales. Pour distribuer les ARNsi dans les cellules, plusieurs techniques et agents de transfection ont été testés avec des résultats variables. Les ARNsi sont des fragments d'acide ribonucléique essentiels à toute forme de vie, ils jouent un rôle fondamental dans l'expression génétique et peuvent être utilisés pour interférer avec l'expression spécifique d'un gène. Les partenaires du projet SITAU ont analysé les capacités de transfection des ARNsi couplés à du polyéthylèneimine (PEI) ou en utilisant la technologie AccellTM-RNAsi afin d'évaluer leur efficacité in vivo. Les résultats ont montré que cette stratégie si elle n'était pas efficace n'était pas toxique non plus. Des expériences utilisant la Lipofectamine 2000 comme agent de transfection se sont révélées incapables de produire une réduction fiable et cohérente de l'expression (effet knockdown) protéique. Par contre, des expériences utilisant la technologie AccellTM-ARNsi sans agent de transfection ont pu inactiver complètement deux protéines, la glycéraldéhyde 3-phosphate déshydrogénase (GAPDH) et la cyclophiline B (CycloB). Les résultats de ce projet permettent d'envisager l'étape suivante qui sera d'analyser l'impact de cette thérapie génique sur un modèle clinique de maladie neurodégénérative liée à l'accumulation de la protéine tau. En outre, des expériences supplémentaires sur l'animal permettront de savoir comment les ARN interférents pourront être utilisés dans une stratégie thérapeutique contre ces tauopathies et autres maladies apparentées.
