Zrozumienie regulacji onkogenu
Istnieje przekonanie, że rak rozwija się poprzez złożoną kaskadę zdarzeń transformacyjnych, które prowadzą do akumulacji nieprawidłowości genetycznych. Często następująca aktywacja onkogenezy sprawia, że komórki przedrakowate zyskują złośliwy fenotyp. Grupy aktywujących białek (AP-1) czynników transkrypcyjnych składają się z heterodimerów członków rodzin białek rakotwórczych c-Jun i c-Fos. Cytokiny prozapalne i stres genotoksyczny wywołuje fosforylację c-Jun i aktywację transkrypcji genu docelowego. Jednak dokładne mechanizmy leżące u podstaw procesu aktywacji pozostają nieznane. Aby zidentyfikować czynniki, które wchodzą w interakcję z funkcją c-Jun i ją modulują w zależności od statusu fosforylacji, powstał projekt finansowany przez UE "Współpraca między BCL6 a c-Jun w rozwoju i postępowaniu chłoniaka" (BCL6-C-JUN-CAX). W ramach tego projektu opracowano system trójhybrydowy drożdży. Metoda ta umożliwia analizę interakcji białko-RNA. Zespół odkrył, że niefosforylowane białko c-Jun weszło w interakcję z białkiem Mbd3 i rekrutowało kompleks remodelowania chromatyny NuRD, wpływając na represję genu. Po fosforylacji c-Jun przez kinazę aktywowaną stresem (JNK), efekt ten został złagodzony. Partnerzy poszli o krok dalej i wygenerowali transgeniczne myszy o wyłączonym białku Mbd3. Myszy te przejawiały podwyższoną jelitową proliferację komórek, a w odpowiedzi na stan zapalny zaobserwowano drastyczne zwiększenie podatności na wywołane zapaleniem okrężnicy tworzenie się guzów. Wśród genów docelowych znalazł się marker macierzystych komórek jelitowych, lgr5. Wyniki projektu BCL6-C-JUN-CAX ukazują znaczenie ścieżki JNK/c-Jun w jelitowej proliferacji progenitorowej i tworzeniu się guzów, a także zgłębiają naszą wiedzę na temat regulacji tej ścieżki. Istnieje nadzieja, że identyfikacja nowych celów dla ścieżki doprowadzi do opracowania nowych leków zapobiegających powstawaniu raka jelit.
