Capire la regolazione oncogena
Il cancro si ritiene che si sviluppi attraverso una complessa cascata di eventi di trasformazione che portano ad un accumulo di anomalie genetiche. Spesso, l'attivazione sequenziale di oncogeni fa sì che le cellule precancerose acquisiscano un fenotipo maligno. Il gruppo di proteine di attivazione (AP-1) dei fattori di trascrizione è costituito da eterodimeri dei membri delle famiglie di proteine oncogeniche c-Jun e c-Fos. Le citochine pro-infiammatorie e lo stress genotossico inducono la fosforilazione del c-Jun e l'attivazione della trascrizione del gene bersaglio. Tuttavia, l'esatto meccanismo alla base di questo processo di attivazione resta sfuggente. Al fine di identificare i fattori che interagiscono con e modulano la funzione dell'oncogene c-Jun, secondo il suo stato di fosforilazione, il progetto BCL6-C-JUN-CAX ("Cooperation between BCL6 and c-Jun in lymphoma development and progression") finanziato dall'UE ha sviluppato un sistema ibrido a tre lieviti. Questo metodo consente l'analisi delle interazioni proteina-RNA. Gli scienziati del progetto hanno scoperto che l'oncogene c-Jun non fosforilato interagisce con la proteina MBD3 e recluta il complesso di rimodellamento della cromatina nurd, mediando la repressione genica. Dopo la fosforilazione dell'oncogene c-Jun mediante la chinasi N-terminale c-Jun (JNK), tale effetto è stato sollevato. I partner hanno compiuto un passo ulteriore e hanno generato modelli murini transgenici con una delezione di MBD3. Questi modelli murini sono stati esposti a una maggiore proliferazione delle cellule intestinali e, in risposta all'infiammazione, è stato osservato un marcato aumento della suscettibilità alla tumorigenesi indotta da colite. Tra i geni bersaglio vi è stato il marcatore delle cellule staminali intestinali lgr5. Gli esiti del progetto BCL6-C-JUN-CAX hanno dimostrato l'importanza del percorso del JNK/c-Jun nella proliferazione e della tumorigenesi progenitore intestinale ed hanno altresì migliorato la nostra comprensione delle modalità di regolazione di questo percorso. L'identificazione degli obiettivi di nuovi percorsi si spera che portino alla scoperta di nuovi farmaci per la prevenzione del cancro intestinale.
