Comprender la regulación de los oncogenes
Se cree que el cáncer se desarrolla a través de una compleja cascada de eventos de transformación que conducen a la acumulación de anormalidades genéticas. A menudo, la activación secuencial de oncogenes provoca que las células precancerosas adquieran un fenotipo maligno. El grupo de factores de transcripción de la proteína activadora 1 (AP-1) está formado por heterodímeros de miembros de la familias de proteínas oncogénicas c-Jun y c-Fos. Las citoquinas proinflamatorias y el estrés genotóxico inducen la fosforilación de la proteína c-Jun y la activación de la transcripción de sus genes diana. Pero de momento se desconoce el mecanismo exacto que subyace a este proceso de activación. Para identificar los factores que interactúan con el funcionamiento del oncogén c-Jun y lo modulan, y que dependen de su estado de fosforilación, los investigadores del proyecto BCL6-C-JUN-CAX («Cooperación entre BCL6 y c-Jun en el desarrollo y la progresión del linfoma») desarrollaron un sistema de triple híbrido de levaduras. Este método permite analizar las interacciones entre el ARN y las proteínas. Los investigadores descubrieron que la proteína c-Jun no fosforilada interactuaba con la proteína 3 con dominio de unión a metil-CpG (MBD3), que es una subunidad de NuRD, el complejo multiproteico con actividad histona deacetilasa y remodelador del nucleosoma. MBD3 movilizaba así el complejo represor de la cromatina NuRD que media en la represión génica. La fosforilación de c-Jun por medio de la quinasa c-Jun N-terminal (JNK) paliaba este efecto represor. Los investigadores dieron un paso más y crearon ratones transgénicos con una deleción en el gen MBD3, en los que observaron una mayor proliferación celular intestinal y en respuesta a la inflamación, así como un drástico aumento de la susceptibilidad a la tumorigénesis inducida por la colitis. Entre los genes dianas controlados por c-Jun/MBD3 se encontraba el gen de la proteína LGR5, un marcador de las células madre intestinales. Las conclusiones del proyecto BCL6-C-JUN-CAX demostraron la importancia de la vía JNK/c-Jun en la proliferación y tumorigénesis de las células progenitoras intestinales, aportando datos inéditos sobre la regulación de esta vía. Se espera que la identificación de nuevas dianas de la misma conduzca al desarrollo de fármacos para prevenir el cáncer intestinal.
