Die Rolle von Caspase-11 für die Immunantwort und bei Autoimmunerkrankungen
Bei einer Infektion erzeugen angeborene Immunzellen die entzündungsfördernden Zytokine, Interleukin (IL)-1beta und IL-18. Diese werden von der Cysteinprotease Caspase-1 in biologisch aktive Moleküle gespalten. Diese "Reifung" erfolgt in großen Proteinkomplexen, den Inflammasomen unter Beteiligung von Mitgliedern der intrazellulären NLR (Nukleotid-bindenden Oligomerisations-Domäne-Rezeptoren) -Proteinfamilie. Genetische Variationen der NLR-Proteine werden mit auto-entzündlichen Erkrankungen und einer erhöhten Anfälligkeit für mikrobielle Infektionen in Verbindung gebracht. Es ist jedoch wenig über die molekularen Mechanismen der Aktivierung der Inflammasome und die Rolle von Caspase-11 bei der Zytokinreifung bekannt. Unter Verwendung eines Knock-out-Mausmodells für Caspase-11, wollte das EU-finanzierte INFLAMMACT-Projekt dessen Rolle für die angeborene Immunität erforschen. Makrophagen dieser Mäuse wurden auf ihre Zytokinexpression, Inflammasom-Aktivierung und die Fähigkeit untersucht, eine Immunantwort gegen verschiedene Pathogene zu erzeugen. Aus der Exposition der Zellen gegenüber Auslösern, wie ATP, Salmonellen, und dsDNA schlossen die Forscher, dass Caspase-11 für die Inflammasom-Aktivierung und Zytokinsekretion nicht wesentlich ist. Es wurde jedoch festgestellt, dass es eine entscheidende Rolle bei der Erzeugung einer Immunantwort gegen Enterobakterien, wie Escherichia coli und Citrobacter rodentium sowie bei Lipopolysaccharid (LPS)-vermittelten Infektionen spielt. Die Identifizierung mutmaßlicher Caspase-11-Substrate wird es den Forschern ermöglichen, deren Rolle bei Entzündungen und Infektionen zu bestimmen. Insgesamt verschaffen die Erkenntnisse aus dem INFLAMMACT-Projekt neue Erkenntnisse zur Rolle von Caspase-11 bei Entzündungen und für die Immunantwort des angeborenen Immunsystems. Diese mechanistischen Informationen bergen das Potenzial, neuen therapeutischen Ansätzen bei Autoimmunerkrankungen den Weg zu ebnen.