Nueva técnica de diagnóstico basada en el ARN para predecir la diabetes El profesor Jamie Timmons, del proyecto financiado por la Unión Europea METAPREDICT, habla sobre la relación entre el ejercicio y la sensibilidad a la insulina y sobre mecanismos genéticos por los que el ejercicio físico podría no estar indicado para todo el mundo. © Jamie Timmons La actividad física puede ser uno de los remedios principales para evitar la diabetes, pero su eficacia es distinta en cada persona. Además de aclarar los mecanismos genéticos que se ocultan tras estas diferencias, los resultados de METAPREDICT ofrecen lo que podría convertirse en la piedra angular de la prevención contra la diabetes en el futuro, un programa ideal para la composición molecular de cada persona. Las asociaciones de diabéticos de todo el planeta no han dejado de señalar desde hace años la importancia de la actividad física como medida preventiva contra la diabetes, y no sin razón. Entre sus beneficios se encuentran una mejor forma física, una concentración de lípidos más adecuada, un control glucémico más sólido, un riesgo menor de padecer enfermedad cardiovascular, menos adiposidad y un mayor bienestar fisiológico. Estas asociaciones también insisten en que el ejercicio físico no está exento de riesgos y que la actividad física solo debe realizarse cuando los beneficios superan dichos riesgos. Esa observación obliga a plantearse una cuestión fundamental: ¿cómo es posible saber si la actividad física es buena para uno y, en caso afirmativo, qué tipo de actividad? Despejar esa duda antes de ponerse a hacer ejercicio sería de gran utilidad, pero en la actualidad no se sabe con certeza qué provoca reacciones negativas o neutras ante la práctica de ejercicio. Los científicos del proyecto METAPREDICT (Developing predictors of the health benefits of exercise for individuals), los cuales ya han demostrado que el 30 %de los pacientes no mejoran su sensibilidad a la insulina cuando practican deporte de resistencia, han suscitado un gran interés tras el desarrollo de un nuevo método de diagnóstico basado en el ARN. Este es capaz de predecir las diferentes reacciones ante el ejercicio y quizás podría calcular el riesgo de que un paciente desarrolle diabetes al ofrecer la posibilidad de diseñar tablas de ejercicios personalizadas en función de su composición molecular. El profesor Jamie Timmons, director científico de XRGenomics, entidad asociada al proyecto, pone de manifiesto el valor de los resultados del proyecto y su potencial para crear el programa de prevención del siglo XXI, un programa personalizado en función de la dotación genética de cada paciente. Su proyecto surgió tras constatar que realizar ejercicio físico aeróbico no tiene efecto en ciertas personas. ¿Por qué sucede esto? En efecto, es una observación muy llamativa. No observamos cambios de la capacidad aeróbica en cerca del 20 % de las personas que se someten a un entrenamiento totalmente supervisado (haciendo ejercicio de tres a cinco días a la semana). De hecho, esta observación se ha repetido en el nuevo estudio HIT (ejercicio de alta intensidad) de METAPREDICT, una de las tres modalidades de ejercicio puestas a prueba en el estudio. Aquellos en los que no se observó cambio de su capacidad aeróbica, acababan por esforzarse más en la bicicleta y ventilando también más, pero esto no provocaba que se consumiera más oxígeno en las mitocondrias musculares. Al estudiar los mecanismos que subyacen a la ausencia de mejora en la condición física aeróbica, descubrimos en un principio que estos individuos no activan programas de expresión genética relacionados con el crecimiento de vasos sanguíneos. A continuación demostramos en un modelo animal nuevo desarrollado por Lauren Koch que, si se realiza una selección genética en función de las respuestas (positivas o negativas) a la condición física aeróbica, es posible reproducir este mismo patrón de remodelación de matriz fallida observada en humanos que no responden al aumento de la capacidad aeróbica. Esto último guarda relación con alteraciones en la señalización SMAD y en la remodelación de la matriz, del mismo modo que en los humanos. Pero aún cabe preguntarse por qué. ¿Por qué no mejora la condición física aeróbica y qué activó la selección de este fenotipo «genético» común en los humanos? Cabría suponer, por ejemplo, que esos individuos también presentarán condiciones deficientes en cuanto al crecimiento de vasos sanguíneos en presencia de tumores, lo cual podría ser una ventaja. Pero todo esto son suposiciones que podrán abordarse en el momento en el que generemos métodos diagnósticos adecuados para este fenotipo. ¿Qué más averiguaron en sus estudios sobre la respuesta de los pacientes al ejercicio? El proyecto METAPREDICT se propuso ir mucho más allá de la idea de «pacientes que no responden» al intento de aumentar la capacidad aeróbica. En total estudiamos tres tipos de entrenamiento supervisado (ejercicios de alta intensidad, ejercicio clásico aeróbico de alto volumen de salud pública y ejercicio de resistencia) en un estudio con más de mil personas. También medimos más de cuarenta mil muestras de insulina en el laboratorio del profesor Rooyackers y estamos construyendo métodos diagnósticos basados en ARN dedicados a la resistencia a la insulina en el hígado y los músculos. Además estudiamos el modo en el que cada uno de los tres tipos de ejercicio aumenta o no afecta a la sensibilidad a la insulina (pero también la aptitud física aeróbica y la presión arterial). Hasta ahora hemos mostrado que, por norma, el HIT es muy eficaz a la hora de mejorar los biomarcadores de la salud cardiovascular con un programa de menos de quince minutos de ejercicio a la semana. Resulta incluso más eficaz que lo que se sugiere en las directrices de salud pública contemporáneas, que recomiendan hacer más de ciento cincuenta minutos de ejercicio de intensidad moderada a la semana. Si mejorar la condición física no contribuye a mejorar la salud, ¿cómo es posible evitar la diabetes? Un concepto fundamental en los factores de riesgo relacionados con el estilo de vida reside en que cada biomarcador de salud desempeña su propia función a la hora de determinar la salud a largo plazo. Por ejemplo, puede que no se aprecie ninguna mejora en la aptitud física aeróbica, pero es posible que se reduzca la tensión arterial y la resistencia a la insulina. No obstante, hay que determinar cuál de los tres tipos de ejercicio es el ideal para cada persona y cuál es la frecuencia idónea para potenciar mejoras. El proyecto METAPREDICT tiene como objetivo a largo plazo proporcionar respuestas a estas incógnitas. Cuando completemos el desarrollo de nuestro sistema de diagnóstico basado en ARN podremos poner en marcha estudios para recomendar programas de ejercicio adecuados a la dotación genética de cada persona. No obstante, un porcentaje pequeño de gente (que no deja de suponer un número total muy elevado de gente a escala mundial) no observará mejoras en su capacidad aeróbica ni cambios en la sensibilidad a la insulina e incluso podría experimentar un aumento de la tensión arterial al ejercitarse tres días a la semana. ¿Debería dárseles prioridad para administrarles un tratamiento farmacológico? Probablemente. ¿Deberían hacer menos ejercicio? También es probable. Aquí debatimos sobre cómo se configurará en el futuro la asistencia sanitaria preventiva. ¿Lograron encontrar biomarcadores que ayuden a dar con el estilo de vida más adecuado para cada paciente? Pudimos definir biomarcadores prototipo a partir de ARN mediante métodos de aprendizaje automático para varios fenotipos clínicos, un trabajo que continuaremos en 2016. ¿Resultó un proceso complicado? El proyecto fue muy exigente y planteó muchos retos logísticos. Resultó muy complicado mantener la motivación y la implicación de todos los centros clínicos participantes en el proyecto, y al final una pequeña parte de los componentes del consorcio han seguido dedicando mucho tiempo al proceso analítico. Recomendaría sin duda que otros proyectos similares dediquen la mayor cantidad posible de recursos a la gestión de datos y la capacidad de computación, pues el proceso de generación de datos puede ser abrumador. Por suerte hemos logrado grandes progresos y remitiremos varias patentes y publicaremos bastantes artículos en 2016. ¿Cuáles son el resto de logros principales de este proyecto? Considero que en un proyecto de este tipo ya resulta todo un logro el hecho de recopilar todos los datos clínicos y realizar los análisis de laboratorio adecuadamente. En este sentido, el logro principal fue conformar una nueva base de datos sobre el «ejercicio» que se ha sometido a un control de calidad riguroso. De unos meses a esta parte hemos generado los primeros predictores del estado metabólico, que serán, cuando finalice nuestra labor, el principal legado del proyecto, un método de fisiología metabólica del siglo XXI, por decirlo de algún modo. ¿Qué planean ahora que ha finalizado el proyecto? Estamos entregados a las solicitudes de patentes y a la producción de artículos. Se puede decir que de este modo el proyecto perdurará unos años más, aunque para ello precisará de nuevas fuentes de financiación, claro. En los Estados Unidos, el NIH acaba de anunciar que financiará con 100 millones de dólares estadounidenses un estudio de seis años que perseguirá los mismos objetivos que METAPREDICT. Sin duda, se percibe como un tema de gran importancia. ¿De qué manera beneficiará su investigación a los pacientes? El proyecto METAPREDICT se dedicó tanto a la ciencia básica como a la investigación traslacional, y por tanto siempre hemos tenido la meta de producir algo útil para los pacientes o para la medicina preventiva. Nuestro método ha sido completamente diferente, dejamos de buscar «reguladores maestros» de procesos fisiológicos complejos a través de un intento de aislar mecanismos en células o ratones y aceptamos que la biología en humanos no consanguíneos es estocástica, que los marcadores moleculares tienen que unirse y alcanzar un «voto mayoritario» ante cualquier respuesta fisiológica. Esto implica que se han de buscar moléculas variables, moléculas que sirvan para explicar las diferencias entre personas y no moléculas cuyos procesos regulatorios sean comunes. Hoy en día existe un problema enorme con la diabetes de tipo 2, en parte por la obesidad y en parte por la inactividad, pero también influyen en ella factores que aún no se han aclarado o que no pertenecen al ámbito médico. Uno de los componentes principales de la diabetes es la incapacidad de los músculos y el hígado para responder a la insulina, y no obstante este parámetro no se suele medir debido a la complejidad y el precio del proceso. Confiamos en contar, en un par de años, con un simple análisis de sangre que ofrezca una alerta rápida de la resistencia a la insulina y directrices sobre el mejor modo de contrarrestar los factores de riesgo de la diabetes. Para más información, consulte: el sitio web del proyecto METAPREDICT Países Suecia
