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Entretien

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Un nouveau diagnostic à ARN pour le diabète

Le professeur Jamie Timmons, du projet financé par l'UE METAPREDICT, parle du rapport entre l'activité physique et la sensibilité à l'insuline et les mécanismes génétiques qui indiquent que l'exercice physique ne fonctionne pas nécessairement chez tout le monde.

L'activité physique est une règle d'or de la prévention contre le diabète, mais son efficacité peut varier d'une personne à l'autre. En plus de clarifier les mécanismes génétiques à l'origine de ces différences, les résultats du projet METAPREDICT offrent les prémices des futures mesures de prévention contre le diabète: un programme mieux adapté à notre composition moléculaire. Depuis longtemps, les associations sur le diabète du monde entier soulignent, à juste titre, l'importance de l'activité physique comme mesure de prévention contre le diabète. Les avantages sont variés et incluent notamment une meilleure forme physique, un taux lipidique amélioré, une meilleure glycémie, la réduction du risque de maladies cardiovasculaires, une adiposité améliorée et le renforcement du bien-être physiologique. Mais ces associations insistent également sur le fait que l'activité physique n'est pas sans risque et qu'elle devrait être uniquement envisagée lorsque les avantages sont plus importants que les risques. Cette dernière observation implique une question fondamentale: comment pouvons-nous savoir si l'activité physique est bonne et si oui, quelle forme d'entraînement est plus appropriée? Connaître les réponses à ces questions avant qu'un patient ne commence à exercer une activité serait utile, mais nous savons encore trop peu sur les causes de réactions négatives ou de non-réaction à l'exercice physique. Des chercheurs du projet METAPREDICT (Developing predictors of the health benefits of exercise for individuals), financé par l'UE, qui ont déjà démontré que 30 % des patients ne présentent aucune amélioration au niveau de la sensibilité à l'insuline en cas d'entraînement d'endurance, font parler d'eux avec le développement d'un nouveau diagnostic à ARN. Ce dernier est capable d'anticiper les différentes réactions à l'exercice physique et peut estimer le risque du patient à développer du diabète en concevant des plans d'activité physique relatifs à la composition moléculaire individuelle. Le professeur Jamie Timmons, responsable scientifique de XRGenomics, partenaire du projet, souligne la valeur des résultats du projet et leur potentiel pour créer le programme de prévention du XXIe siècle, qui sera adapté aux gènes de chaque patient individuel. Votre projet a été inspiré par l'observation que l'exercice physique est inefficace pour certaines personnes. Comment cela est-il possible? C'est en effet une observation remarquable. Nous avons constaté que pour environ 20 % des personnes suivant un entraînement physique complètement supervisé (à savoir trois à cinq jours par semaine), aucun changement au niveau de la forme physique n'a été observé. En fait, nous avons pu répliquer cette observation dans le cadre de l'étude METAPREDICT HIT (High Intensity Training), dans laquelle l'entraînement à haute intensité est l'un des trois modes d'exercice physique étudiés. Ceux qui ne parvenaient pas à changer leur condition cardiovasculaire s'efforçaient beaucoup plus sur le vélo elliptique et finissaient par augmenter leur ventilation mais sans pour autant renforcer leur consommation d'oxygène par les mitochondries musculaires. Lorsque nous avons étudié les mécanismes responsables de cela, nous avons découvert que ces personnes n'arrivaient pas à activer un profil d'expression génétique nécessaire à la croissance des vaisseaux sanguins. Nous avons donc ensuite démontré que dans un modèle animal développé par Lauren Koch, que si vous développiez une réaction positive ou négative à l'exercice physique, il était possible de produire le même schéma de remodélisation matricielle erronée, que l'on peut observer chez les personnes qui ne réussissent pas à renforcer leur capacité cardiovasculaire. Ce schéma implique des altérations au niveau de la signalisation SMAD et à la remodélisation matricielle, comme nous l'avons constaté sur les sujets humains. Mais nous ignorons toujours la cause. Pourquoi n'y a-t-il pas d'amélioration au niveau de la condition physique et quels sont les facteurs responsables de la sélection de ce phénotype «génétique» chez l'homme? Nous avons donc avancé plusieurs hypothèses, comme par exemple, que ces individus n'arriveraient pas à développer des vaisseaux sanguins en cas de tumeur, ce qui pourrait être un avantage. Mais cela n'est qu'une hypothèse, que nous pourrons réfuter si nous produisons un bon diagnostic pour ce phénotype. Qu'avez-vous conclu grâce à vos études sur la réaction des patients à l'activité physique? Le projet METAPREDICT cherchait à aller au-delà de l'idée selon laquelle il existe des personnes qui ne réagissent pas correctement en cas d'activité physique. Au total, nous avons étudié trois types d'entraînement physique supervisé, comme les exercices HIT (une forme d'entraînement aérobique et de résistance à haut volume) et nous avons inclus plus d'un millier de personnes. Nous avons également mesuré plus de 40 000 échantillons d'insuline dans le laboratoire du professeur Rooyackers et nous avons établi des diagnostics à ARN pour l'insulinorésistance du foie et des muscles et nous avons aussi tenté de comprendre comment chacune des trois formes d'exercice améliorait ou non la sensibilité à l'insuline (ainsi que la condition physique et la pression artérielle). Jusqu'à présent, nous avons montré qu'en moyenne, les exercices HIT permettaient d'améliorer les biomarqueurs de santé cardiovasculaire en moins de 15 minutes d'exercice par semaine. Ces exercices sont plus efficaces que les directives de santé publique, qui recommandent un entraînement intense de plus de 150 minutes par semaine. Dans un scénario où un entraînement physique n'est pas possible, peut-on tout de même empêcher l'apparition du diabète? Un concept important pour les facteurs de risque liés au mode de vie est que chaque biomarqueur de santé a son propre rôle pour déterminer à long terme votre état de santé. Ainsi, même si vous ne réussissez pas à améliorer votre condition physique, il vous est tout de même possible de réduire votre pression artérielle et votre résistance à l'insuline. Mais quel type d'exercice fonctionnerait le mieux? Et à quelle fréquence faut-il le faire pour optimiser les résultats? Les réponses à ces questions se trouvent au cœur des objectifs à long terme du projet METAPREDICT. Une fois que nous aurons clôturé le développement de notre diagnostic à ARN, nous serons en mesure de commencer les études orientant les personnes au programme le plus approprié pour leurs «gènes». Néanmoins, un petit pourcentage (bien que le nombre soit plus élevé si l'on considère la population mondiale) n'améliorera pas leur capacité physique, ne verra aucun changement au niveau de sa sensibilité à l'insuline et aura même le malheur de constater de l'hypertension après avoir réalisé une activité physique trois jours par semaine. Devraient-ils donc plutôt suivre un traitement pharmacologique? C'est possible. Ces personnes devraient-elles réduire leur fréquence d'exercice physique? Encore une fois, oui, c'est possible. Il s'agit là d'un bon exemple des soins de santé du futur. Avez-vous réussi à découvrir des biomarqueurs qui permettraient d'identifier le mode de vie mieux adapté pour chaque patient? Nous avons pu déterminer des prototypes de biomarqueurs d'ARN en utilisant des approches d'apprentissage par ordinateur pour un nombre de phénotypes cliniques et nous continuerons cette ligne de travail en 2016. Ce processus est-il complexe? Le projet est très complexe et nous rencontrons de nombreux défis logistiques. Nous avons eu du mal à nous assurer que tous les centres cliniques conservent leur motivation et soient activement engagés dans le projet, et au final, un petit nombre des partenaires du consortium ont continué à consacrer une grande partie de leur temps au processus d'analyse. J'aimerais encourager les projets similaires de se concentrer, à l'avenir, tant sur les ressources relatives à la gestion des données que sur les ressources de calcul car le processus de génération de données peut être très long et épuisant. Nous avons la chance d'avoir réellement bien avancé et nous déposerons plusieurs brevets et auront contribué à plusieurs publications en 2016. Quelles sont les autres réalisations du projet? Je pense que dans le cas d'un projet de cette envergure, réussir à compiler toutes ces informations et données cliniques et avoir la possibilité de réaliser toutes ces analyses en laboratoire est déjà un véritable accomplissement. Un moment important pour nous était d'avoir établi une base de données d'exercice innovante conforme aux régulations de contrôle de qualité. Ces derniers mois, nous avons aussi développé les premiers prédicteurs d'état métabolique, et une fois achevé, le principal apport du projet sera une approche révolutionnaire à la physiologie métabolique. Quels sont vos plans maintenant que le projet est clôturé? Nous nous concentrons, à l'heure actuelle, sur les demandes de brevets et les diverses publications. Le projet se prolongera encore pour quelques années et nous aurons encore besoin de fonds pour continuer. Aux États-Unis, le NIH vient d'annoncer un nouveau financement de 100 millions de dollars pour lancer une étude de six ans qui répliquera les objectifs de METAPREDICT. Cela prouve que ce sujet est clairement important. Comment vos travaux seront-ils bénéfiques aux patients? Le projet METAPREDICT mélangeait la science fondamentale et la recherche translationnelle; ainsi, nous étions constamment concentrés sur la production de résultats utiles pour les patients ou pour la médecine préventive. Notre approche était radicalement différente, nous n'étudions pas les régulateurs fondamentaux de processus physiologiques complexes, comme l'isolation des mécanismes dans des modèles cellulaires ou de souris, et avons plutôt accepté que la biologie chez les sujets exogames est stochastique; et que, par conséquent, les marqueurs moléculaires forment une sorte de quorum majoritaire face aux réactions physiologiques. Cela implique d'observer les molécules variables, des molécules qui expliquent les différences entre les individus, et non les molécules qui ont une action de régulation commune. À l'heure actuelle, nous avons un problème important avec le diabète de type 2, qui est partiellement causé par l'obésité et partiellement par le manque d'activité physique mais également par des facteurs encore peu compris ou qui n'ont aucun rapport avec la biologie. Une composante importante du diabète est l'incapacité des muscles et du foie à réagir à l'insuline, bien que ce paramètre soit rarement mesuré en temps normal étant donné qu'il s'agit d'une analyse chère et longue. Nous espérons avoir un simple test sanguin qui permettrait de servir de système d'alerte précoce pour la résistance à l'insuline ainsi que des directives sur la manière de réduire les facteurs de risque associé au diabète dans les deux prochaines années. Pour plus d'informations, veuillez consulter: site web du projet METAPREDICT

Pays

Suède