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Entretien

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Une meilleure compréhension de la propagation de la SLA

Les chercheurs participant au projet ExItALS, financé par l’UE, ont fait des progrès sur la compréhension de la propagation rapide de la maladie de la sclérose latérale amyotrophique (SLA) – un pas important vers la guérison.

Santé

Vous vous souvenez du défi du seau à glace? La campagne sur les réseaux sociaux qui a poussé tout le monde, célébrités et politiciens inclus, à se vider des seaux d’eau glacée sur la tête? Derrière les vidéos virales qui ont saturé nos réseaux sociaux se cachait un effort de promotion de la recherche sur la SLA – une recherche comme celle menée par le projet ExItALS (RNA-mediated intercellular miscommunication: role of extracellular vesicle cargos in Amyotrophic Lateral Sclerosis), financé par l’UE. Pour en savoir plus, nous avons rencontré les coordinateurs du projet, le Dr Alessandro Quattrone, professeur de biologie expérimentale à l’Université de Trente, et Manuela Basso, chercheuse principale au département de Biologie cellulaire, computationnelle et intégrative (CIBIO) de l’Université de Trente. Qu’est-ce que la sclérose latérale amyotrophique? Quattrone: La sclérose latérale amyotrophique, ou SLA, est une maladie neurodégénérative rare qui affecte principalement les motoneurones supérieurs et inférieurs et entraîne une incapacité à contrôler les mouvements volontaires. À l’instar d’autres maladies neurodégénératives chroniques, la SLA commence en un point central et se propage à l’ensemble du système nerveux, y compris le cerveau et la moelle épinière. Basso: À mesure que la maladie se propage, les motoneurones, ceux qui contrôlent des mouvements musculaires spécifiques, commencent à se dégénérer, ce qui entraîne d’abord pour le patient des difficultés à avaler ou à effectuer des mouvements moteurs fins. Tous les muscles sous contrôle volontaire sont progressivement affectés, ce qui entraîne une perte de la capacité de parler, de manger, de bouger et même de respirer. La plupart des personnes atteintes de SLA décèdent ainsi d’une insuffisance respiratoire, généralement dans les trois à cinq ans suivant l’apparition des premiers symptômes. Quel est l’objectif du projet ExItALS? Quattrone: Il n’existe pas de traitement curatif de la SLA. Nous essayons donc de déterminer les causes de la propagation de la maladie. Lorsque nous les aurons découvertes, nous pourrons commencer à élaborer des stratégies pour l’empêcher de se propager. Avez-vous une idée de ce qui pourrait expliquer cette propagation rapide de la maladie? Basso: Les motoneurones sont soutenus par des cellules gliales, des cellules accessoires qui jouent un rôle important dans la progression de la SLA. L’un des moyens de communication entre les cellules gliales et les neurones consiste à utiliser des nanoparticules appelées vésicules extracellulaires ou EV. Les vésicules extracellulaires sont de petits morceaux de cellules qui peuvent être formés de différentes manières et qui sont libérés par les cellules de manière constitutive, leur vitesse de libération augmentant en fonction de certains stimuli. À titre d’illustration, on peut imaginer les EV comme autant de petites navettes spatiales lancées depuis le centre spatial, la cellule, pour atteindre des planètes voisines, puis se mettre en orbite autour d’elles. Quattrone: Ces EV sont chargés de protéines, d’ARN et de métabolites qui reflètent le contenu de la cellule d’origine. Comme les EV sont à la fois absorbés par les cellules voisines et capables de se déplacer vers la périphérie du corps (c’est-à-dire tout système situé en dehors du système nerveux central), nous pouvons les utiliser comme biomarqueurs – une substance mesurable dont la présence est révélatrice de certains phénomènes, comme les maladies. Identifier le contenu de l’EV à l’origine de la toxicité nous permettrait de mieux comprendre comment se propage la SLA et, éventuellement, de présélectionner les biomarqueurs de la maladie. Quels ont été les résultats les plus importants obtenus jusqu’à présent par le projet? Quattrone: Le résultat le plus important est peut-être la capacité du projet à générer de nouvelles idées et une collaboration interinstitutionnelle. Par exemple, grâce à notre collaboration avec Manuela Basso, nous avons pu purifier les EV des cellules et tissus provenant d’états pathologiques et contrôlés à l’aide d’une technique innovante et performante. Cet exemple illustre clairement le rôle essentiel que joue la collaboration dans la recherche scientifique. Basso: Ensemble, nous avons réussi à caractériser le contenu génomique et protéomique de ces vésicules et nous mettons actuellement en place de nouvelles méthodes pour déterminer lequel de ces composants EV est à l’origine de la toxicité. Dans le même temps, nous avons analysé les EV dans le plasma des patients atteints de SLA et des témoins (patients atteints de dystrophie saine, neuropathique et musculaire). À partir de là, nous avons détecté un profil unique pour la SLA dont les résultats seront rapportés dans une étude à venir. Au cours de vos recherches, avez-vous eu à surmonter des défis imprévus? Basso: Le plus gros défi auquel nous avons été confrontés a été de trouver une méthode de purification utilisable rapidement et efficacement, reproductible et pure. Mais, même dans ce cas, nous avons bénéficié d’une collaboration, puisqu’un autre groupe de recherche du CIBIO avait déjà eu recours à une telle méthode. Nous avons pu comparer leur méthode aux méthodes existantes puis la valider à l’aide d’une vaste cohorte d’échantillons. De quoi êtes-vous le plus fier? Quattrone: En quelques mois à peine, nous avons mis en place un ensemble d’expériences nous permettant d’étudier le mécanisme de la communication intercellulaire à l’aide de modèles de SLA in vitro et in vivo. Nous avons ensuite pu valider les données de ces expériences avec les échantillons provenant de patients réels. À partir de là, nous sommes parvenus à mieux comprendre comment les cellules communiquent entre elles via des nano-messages et comment cette communication influence les performances et le bien-être des cellules. Bien que nous ne comprenions toujours pas la nature de ces nano-messages, nous sommes maintenant, grâce à des projets comme ExltALS, beaucoup plus près de pouvoir les décoder. Pourriez-vous expliquer en détail ce que vous entendez par nano-messages? Quattrone: Si un EV provient de cellules malades, comme les motoneurones en dégénérescence ou la glie qui ne fournit plus de support aux neurones, il contiendra des molécules qui reflètent ces dommages et propageront ainsi le dysfonctionnement. Le fait que nous puissions analyser les EV libérés dans le plasma par une moelle épinière malade nous permet de capter le message de la moelle épinière sans avoir à pratiquer de ponction lombaire, qui peut s’avérer très douloureuse et invasive pour un patient atteint d’une affection neurodégénérative. En outre, nous étudions la possibilité d’utiliser le contenu des EV comme biomarqueur pour diagnostiquer la maladie à ses débuts. Une fois le projet terminé, quel sera son héritage? Quattrone: Bien que le projet lui-même se termine en mars 2019, nous avons eu la chance de recevoir un financement du ministère italien de la Santé pour poursuivre nos recherches. Au cours de cette prochaine phase, nous prévoyons d’étudier une plateforme plus large de découverte de biomarqueurs dans des échantillons humains, le mécanisme fonctionnel des EV en lien avec la dégénérescence des motoneurones et la façon d’empêcher la propagation des EV particulièrement déviants.

Pays

Italie