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Interview

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Besser verstehen, wie sich ALS ausbreitet

Die Forscher des EU-finanzierten Projekts ExItALS gewinnen neue Einblicke zu den Ursachen für die schnelle Ausbreitung der Erkrankung amyotrophe Lateralsklerose (ALS) – dies ist ein wichtiger Schritt, um die Erkrankung stoppen zu können.

Gesundheit

Erinnern Sie sich noch an die Ice Bucket Challenge? Die Kampagne in den sozialen Medien, bei der sich von Berühmtheiten bis Politikern alle eiskaltes Wasser aus einem Eimer über den Kopf leerten? Hinter den viralen Videos, die unsere Social-Media-Feeds saturierten, stand eine Maßnahme zur Förderung der ALS-Forschung – Forschung wie die, die derzeit über das EU-finanzierte Projekt ExItALS (RNA-mediated intercellular miscommunication: role of extracellular vesicle cargos in Amyotrophic Lateral Sclerosis) vorangetrieben wird. Um mehr zu erfahren, setzten wir uns mit den Projektkoordinatoren Dr. Alessandro Quattrone, Professor für Experimentalbiologie an der Universität Trient, und Manuela Basso, Forschungsleiterin am Fachbereich für zellulare, rechengestützte und integrative Biologie (CIBIO) der Universität Trient, zusammen. Was ist amyotrophe Lateralsklerose? Quattrone: Amyotrophe Lateralsklerose oder ALS ist eine seltene neurodegenerative Erkrankung, die vor allem die oberen und unteren Motoneuronen befällt – was zur Unfähigkeit führt, freiwillige Bewegungen kontrollieren zu können. So wie andere chronische neurodegenerative Erkrankungen beginnt ALS an einem Ballungspunkt, bevor sich die Erkrankung auf das gesamte Nervensystem, einschließlich Gehirn und Rückenmark, ausbreitet. Basso: Während sich die Erkrankung ausbreitet, beginnt der Abbau von Motoneuronen, welche spezifische Muskelbewegungen steuern, wodurch der Betroffene erste Schwierigkeiten beim Schlucken oder bei der Ausführung feinmotorischer Bewegungen erlebt. Allmählich sind alle Muskeln unter freiwilliger Kontrolle betroffen, sodass die erkrankte Person die Fähigkeit zum Sprechen, Essen, Bewegen und sogar Atmen verliert. Deshalb sterben die meisten Menschen mit ALS an Ateminsuffizienz, typischerweise innerhalb von drei bis fünf Jahren nach Auftreten der ersten Symptome. Was möchte das ExItALS-Projekt erreichen? Quattrone: Es gibt keine Heilung für ALS, also liegt unser Fokus auf der Bestimmung der Ursachen für die Ausbreitung der Erkrankung. Wenn wir dies wissen, können wir mit der Entwicklung von Strategien beginnen, um die Ausbreitung der Erkrankung zu stoppen. Haben Sie Hinweise auf Ursachen für die Fähigkeit der Erkrankung zur schnellen Ausbreitung? Basso: Motoneuronen werden durch Gliazellen unterstützt, Hilfszellen, die beim Fortschreiten von ALS nachweislich eine wichtige Rolle spielen. Einer der Wege, auf dem Gliazellen und Nervenzellen miteinander kommunizieren, ist über Nanopartikel, die als extrazelluläre Vesikel oder EV bezeichnet werden. Extrazelluläre Vesikel sind kleine Teile von Zellen, die auf verschiedene Weise gebildet werden können und von den Zellen konstitutiv freigesetzt werden, wobei die Freisetzungsrate aufgrund bestimmter Stimuli ansteigt. Zu Veranschaulichungszwecken kann man sich EV als viele kleine Raumfähren vorstellen, die vom Raumfahrtzentrum, in diesem Fall die Zelle, aus gestartet werden, um benachbarte Planeten zu erreichen und zu umkreisen. Quattrone: Diese EV sind mit Proteinen, RNS und Metaboliten beladen, die den Inhalt des Zellursprungs widerspiegeln. Da EV sowohl von Nachbarzellen absorbiert als auch an die Peripherie des Körpers reisen können (d. h. jedes System außerhalb des Zentralnervensystems), sind sie als Biomarker geeignet – eine messbare Substanz, deren Präsenz auf bestimmte Phänomene wie zum Beispiel Erkrankungen hindeutet. Die Identifizierung des EV-Inhalts, der Toxizität hervorbringt, würde es uns ermöglichen, besser zu verstehen, wie sich ALS ausbreitet und möglicherweise die Liste mit Biomarkern für die Erkrankung kürzen. Was sind die wichtigsten Ergebnisse, die das Projekt bislang erzielt hat? Quattrone: Das vielleicht wichtigste Ergebnis ist die Fähigkeit des Projekts zur Schöpfung neuer Ideen und institutionsübergreifender Zusammenarbeit. Aufgrund unserer Zusammenarbeit mit Manuela Basso konnten wir beispielsweise unter Verwendung einer neuartigen Hochleistungstechnik EV von Zellen auf Gewebe reinigen, die unter kontrollierten und Krankheitsbedingungen gewonnen wurden. Dies ist ein deutliches Beispiel für die essentielle Rolle, die die Zusammenarbeit in der wissenschaftlichen Forschung einnimmt. Basso: Gemeinsam charakterisierten wir erfolgreich den genomischen und proteomischen Inhalt dieser Vesikel, und jetzt werden neue Methoden eingerichtet, um zu bestimmen, welche dieser EV-Bestandteile Toxizität verursachen. Gleichzeitig analysierten wir EV im Plasma von ALS-Patienten sowie Kontrollpatienten (Patienten mit gesunder, neuropathischer und Muskeldystrophie). Ausgehend hiervon entdeckten wir ein einzigartiges Profil für ALS, über die entsprechenden Ergebnisse wird in der nächsten Studie berichtet. Mussten Sie im Rahmen Ihrer Forschung unerwartete Herausforderungen überwinden? Basso: Die größte Herausforderung, mit der wir konfrontiert waren, war das Finden einer Reinigungsmethode, die schnell und effizient angewandt werden könnte und die zudem reproduzierbar und rein wäre. Doch selbst hier profitierten wir von der Zusammenarbeit, da eine andere Forschungsgruppe am CIBIO zufällig über eine solche Methode verfügte. Wir konnten deren Methode mit bestehenden vergleichen und daraufhin unter Verwendung einer großen Kohorte von Proben nach und nach validieren. Worauf sind Sie am meisten stolz? Quattrone: In nur wenigen Monaten haben wir eine Pipeline von Experimenten eingerichtet, die uns die Möglichkeit gaben, den Mechanismus der interzellularen Kommunikation unter Verwendung von In-vitro- sowie In-vivo-ALS-Modellen zu studieren. Wir konnten daraufhin die Daten von diesen Experimenten mit den Proben abgleichen, die von tatsächlichen Patienten gewonnen wurden. Dadurch konnten wir besser verstehen, wie Zellen über Nanobotschaften miteinander kommunizieren und wie diese Kommunikation die Leistung und Gesundheit der Zelle beeinflusst. Auch wenn wir immer noch nicht die Natur dieser Nanobotschaften verstehen, sind wir der Fähigkeit zu deren Entschlüsselung dank Projekten wie ExltALS jetzt weitaus näher. Könnten Sie detaillierter ausführen, was Sie mit Nanobotschaften meinen? Quattrone: Falls ein EV von kranken Zellen abstammt, zum Beispiel von im Abbau begriffenen Motoneuronen oder von Gliazellen, die Nervenzellen nicht mehr unterstützen, enthalten diese Moleküle, die diesen Schaden widerspiegeln und somit die Fehlfunktion verbreiten. Die Tatsache, dass wir die EV, die über krankes Rückenmark im Plasma freigesetzt werden, analysieren können, hilft uns dabei, die Botschaft vom Rückenmark zu erfassen, ohne eine Lumbalpunktion durchführen zu müssen, die für einen Patienten, der von einer neurodegenerativen Erkrankung betroffen ist, überaus schmerzhaft und invasiv sein kann. Ferner erforschen wir die Möglichkeit, dass der Inhalt von EV als Biomarker für die Diagnostizierung der Erkrankung in frühen Phasen genutzt werden kann. Welches Vermächtnis wird das Projekt nach seinem Abschluss hinterlassen? Quattrone: Auch wenn das Projekt selbst im März 2019 endet, konnten wir glücklicherweise Mittel vom italienischen Gesundheitsministerium für die Fortsetzung unserer Forschung gewinnen. In dieser nächsten Phase planen wir die Untersuchung einer breiter gefächerten Plattform für die Entdeckung von Biomarkern in menschlichen Proben, des funktionalen Mechanismus von EV im Hinblick auf den Motoneuronenabbau und die Hemmung der Ausbreitung besonders anormaler EV.

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