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In Vitro and in Vivo Screens for Novel Regulators in Leukemia (NOREL)

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De nouveaux facteurs dans la leucémie aiguë myéloblastique

L'incidence de la leucémie aiguë myéloblastique (LAM), la forme de leucémie la plus grave affectant les adultes, augmente avec l'âge. La découverte de nouveaux oncogènes et/ou de suppresseurs de tumeur impliqués dans la LAM pourrait entraîner la conception de thérapies innovantes pour le traitement du cancer.

Santé

La LAM provient d'une série de changements génétiques dans les cellules hématopoïétiques précurseurs. La croissance hématopoïétique et la différenciation altérée entraînent une accumulation d'un grand nombre de globules blancs anormaux dans la moelle osseuse. Ces cellules sont capables de se diviser et de proliférer, mais ne peuvent se différencier en cellules hématopoïétiques mûres. Les changements génétiques dans la LAM incluent des mutations dans les oncogènes et la perte de gènes suppresseurs de tumeurs. Le projet NOREL («In vitro and in vivo screens for novel regulators in leukemia (NOREL)»), financé par l'UE, s'est concentré sur l'identification de nouveaux facteurs impliqués dans la LAM. Les chercheurs se sont concentrés sur les gènes dont les produits peuvent être inhibés par de petites molécules. Ces gènes peuvent être ciblés à l'avenir par des thérapies oncologiques innovantes. Le criblage de petits ARN en épingles à cheveux (shRNA) associé au séquençage à haut débit a été utilisé dans le projet. Un contrôle de toxicité générale des shRNA comprenait les cellules de moelle osseuse de souris normales. Plusieurs gènes ont été identifiés dans cette approche de criblage. La suppression de ces gènes a inhibé la croissance de cellules leucémiques mais n'a pas ou très peu d'effet sur les cellules normales. Une base de données de shRNA, ciblant toutes les grandes familles de gènes de rédacteurs, de suppresseurs et de lecteurs de chromatine (soit un total de 319 gènes), a été utilisée. Le dépistage in vivo a été effectué sur des souris MLL-AF9. L'un des gènes sélectionnés pour le dépistage était Jmjd1c. Ce gène est nécessaire pour le maintien de la leucémie in vitro et in vivo. Les cellules leucémiques humaines et de souris avec des niveaux réduits de Jmjd1c ont subi l'apoptose. La régulation à la baisse de Jmjd1c affecte l'expression génétique de Myb et Myc et la signature de cellules souches leucémiques. Bien qu'on pensait antérieurement que Jmjd1c était une déméthylase H3K9me2/me1, il était dépourvu de l'activité de marques méthyle H3K9. Le projet NOREL a identifié plusieurs cibles thérapeutiques potentielles de la leucémie et les a validées dans des modèles précliniques. La caractérisation complète de ces cibles sera l'objet d'une étude ultérieure.

Mots‑clés

Leucémie aiguë myéloblastique, leucémie, oncogène, suppresseurs tumoraux, petits ARN en épingle à cheveux

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