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In Vitro and in Vivo Screens for Novel Regulators in Leukemia (NOREL)

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Neue Faktoren für akute myeloische Leukämie

Die Erkrankungshäufigkeit für akute myeloische Leukämie (AML), der häufigsten akuten Leukämie bei Erwachsenen, nimmt mit dem Alter zu. Die Forschung an neuen Onkogenen und/oder Tumorsuppressoren, die an AML beteiligt sind, soll nun die Entwicklung neuer Therapien gegen Leukämie befördern.

Gesundheit

AML resultiert aus verschiedenen genetischen Mutationen in hämatopoetischen Vorläuferzellen. Dadurch verändert sich auch deren Wachstum und Differenzierung, was zur Akkumulation dysfunktionaler weißer Blutkörperchen im Knochenmark führt. Diese Zellen können sich zwar noch teilen und vermehren, aber nicht mehr zu reifen hämatopoetischen Zellen differenzieren. Zu den genetischen Veränderungen, die bei AML stattfinden, zählen Mutationen in Onkogenen und der Verlust von Tumorsuppressorgenen. Das EU-finanzierte Projekt "In vitro and in vivo screens for novel regulators in leukemia" erforschte weitere Faktoren, die an AML beteiligt sind. Dabei konzentrierte man sich vor allem auf Gene, deren Produkte durch kleine Moleküle gehemmt werden können, und die daher Zielstrukturen für neue und spezifische Krebstherapien sind. So wurden im Hochdurchsatzverfahren kurze Haarnadel-RNA (shRNA) sequenziert und an gesunden Knochenmarkzellen von Mäusen Toxizitätsstudien zu shRNA durchgeführt. Ein Screening ergab mehrere Gene, deren Depletion zwar die Vermehrung von Leukämiezellen inhibierte, gesunde Zellen aber gar nicht oder nur geringfügig beeinträchtigte. Verwendet wurde eine gepoolte shRNA-Bibliothek, die auf alle größeren Familien Chromatin-regulierender Elemente abzielt (Schreiben, Löschen und Ablesen von Sequenzen) und insgesamt 319 Gene ergab. Dann erfolgte ein In-vivo-Screening an MLL-AF9-Mäusen. Eines der gefundenen Gene war Jmjd1c, das das Überleben von Leukämiezellen in vitro und in vivo gewährleistet. Eine Jmjd1c-Depletion bei menschlichen und Maus-Leukämiezellen resultierte in Apoptose. Wird Jmjd1c herunterreguliert, beeinträchtigt dies die Genexpression von Myb und Myc sowie die Signatur leukämischer Stammzellen. Entgegen früheren Annahmen, dass Jmjd1c als H3K9me2/me1-Demethylase fungiert, ist Jmjd1c nicht aktiv gegenüber H3K9-Methylmarkierungen. Das NOREL-Projekt identifizierte mehrere potentielle therapeutische Targets für Leukämie und validierte sie an präklinischen Modellen. Eine vollständige Charakterisierung dieser Ziele wird Gegenstand künftiger Studien sein.

Schlüsselbegriffe

Akute myeloische Leukämie, Leukämie, Onkogene, Tumorsuppressoren, kurze Haarnadel-RNA

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