Les molécules responsables des dépôts de protéine insolubles
L'amylose familiale est une condition héréditaire rare caractérisée par l'établissement de dépôts anormaux de la protéine transthyrétine (TTR) dans divers organes. Près de 100 mutations du gène TTR sont responsables de l'amylose. Les personnes touchées présentent un dégât précoce et grave du système nerveux autonome ainsi qu'une détérioration visuelle. La TTR est une protéine comportant quatre sous-unités (c'est donc un tétramère) que l'on retrouve dans le sérum et le fluide cérébro-spinal. Elle agit comme transporteur de l'hormone thyroïdienne, la thyroxine. Le repliement inapproprié de la TTR conduit à la formation de fibrilles insolubles. La norme actuelle du traitement de l'amylose TTR familiale est la greffe du foie, mais que certains petits composants ont déjà démontré un effet stabilisant sur la TTR. Le consortium du projet FIBRILLATION (The structure-based design of a blocker of formation of amyloid fibers of the segment AADTWE in the mutant D38A of the protein transthyretin, which causes familial amyloidosis), financé par l'UE, a proposé une approche différente pour freiner l'agrégation de la TTR via la liaison protectrice des peptides non-naturels spécifiques aux monomères TTR. Les scientifiques ont analysé différents segments de TTR, et ont démontré leur capacité à former des fibres amyloïdes. La clé de ce processus était une partie particulière de la protéine, un ensemble de feuillets bêta F, qui est exposé sous la forme monomérique de la protéine et peut conduire à l'agrégation de TTR. Fort de ces informations, le consortium a mis au point des inhibiteurs spécifiques à la TTR qui adhèrent aux ensembles F et H lorsque la TTR est sous sa forme monomérique. Ces inhibiteurs se sont avérés protéger le repliement anormal et l'agrégation de la TTR in vitro. Par ailleurs, les résidus N-méthyle ont été incorporés dans la séquence peptidique afin d'accroître l'efficacité. Des recherches antérieures avaient montré que les acides aminés non naturels peuvent accroître la stabilité peptidique en réduisant la dégradation protéolytique. Les résultats ont montré que les inhibiteurs peptidiques avaient un effet synergique suggérant qu'ils avaient des sites de liaison séparés via un mécanisme qui n'implique pas la stabilisation de la protéine. Par conséquent, ces inhibiteurs ne sont pas entrés en conflit avec l'ajout d'un ligand naturel T4 et ont accru la thermostabilité protéique. Afin de tester le potentiel de cette approche comme traitement valide, la prochaine étape devrait impliquer l'administration de ces inhibiteurs dans les modèles animaux de la maladie. Bien qu'à un stade encore très précoce, la stratégie FIBRILLATION offre une solution de remplacement prometteuse aux traitements existants.
Mots‑clés
Amylose, transthyrétine, fibrille, traitement, bêta-fil F, inhibiteur
