Las moléculas responsables de los depósitos de proteínas insolubles
La amiloidosis familiar es una rara enfermedad hereditaria caracterizada por el desarrollo de depósitos anormales de la proteína transtiretina (TTR) en varios órganos. Se conocen cerca de cien mutaciones en el gen ttr responsables de causar amiloidosis. Los individuos afectados por esta enfermedad muestran una alteración temprana y severa del sistema nervioso autónomo, así como un deterioro de la visión. La TTR es una proteína que consta de cuatro sub-unidades (por lo que es tetramérica), las cuales se encuentran en el suero y el líquido cefalorraquídeo, que actúa como portador de la hormona tiroidea tiroxina. El plegamiento incorrecto de la TTR conduce a la formación de fibrillas insolubles. El tratamiento estándar actual para la amiloidosis familiar vinculada con la TTR es el trasplante de hígado, si bien determinados compuestos han demostrado tener también un efecto estabilizador de la TTR. El consorcio responsable del proyecto FIBRILLATION (The structure-based design of a blocker of formation of amyloid fibers of the segment AADTWE in the mutant D38A of the protein transthyretin, which causes familial amyloidosis), financiado con fondos europeos, propuso un método diferente para detener la aglutinación de TTR a través de la unión protectora de determinados péptidos no naturales a monómeros de la TTR. Los investigadores analizaron diferentes segmentos de la TTR y demostraron su capacidad para formar fibras amiloideas. Un elemento clave para este proceso fue una parte concreta de la proteína conocida como hebra beta F, que queda expuesta en la conformación monomérica de la proteína y puede conducir a la agregación de la TTR. Gracias a esta información, los socios del consorcio desarrollaron inhibidores específicos de la TTR, que se adhieren a las hebras F y H cuando la TTR está en su conformación monomérica. Estos inhibidores previnieron eficazmente el plegamiento anormal y la agregación de la TTR in vitro. Además, se incorporaron residuos de N-metil a la secuencia de péptidos para aumentar la eficacia. Investigaciones anteriores habían demostrado que los aminoácidos no naturales pueden aumentar la estabilidad de los péptidos mediante la reducción de la degradación proteolítica. Los resultados mostraron que los inhibidores peptídicos tenían un efecto sinérgico, lo que sugiere que poseen sitios de unión distintos a través de un mecanismo que no implica la estabilización de proteínas. En consecuencia, estos inhibidores no competían con la adición de un ligando T4 natural y aumentaban la termoestabilidad de la proteína. Para comprobar la validez terapéutica de este método, se administraron estos inhibidores a modelos animales de la enfermedad. Aunque los resultados son aún preliminares, la estrategia propuesta por el proyecto FIBRILLATION ofrece una alternativa prometedora frente a los tratamientos actuales.
Palabras clave
Amiloidosis, transtiretina, fibrilla, tratamiento, hebra beta F, inhibidor
