Régénération des cellules ciliées pour combattre la surdité
La surdité due à la maladie, au vieillissement ou à des anomalies congénitales est causée par la perte de cellules ciliées dans l’oreille interne, la structure responsable de la détection de l’équilibre et du son. Il n’existe actuellement aucun traitement permettant de restaurer les cellules ciliées perdues et la solution habituelle consiste à employer des prothèses auditives. Pour comprendre le mécanisme sous-jacent à la régénération des cellules ciliées, il est nécessaire de mieux comprendre les molécules qui contrôlent la génération des cellules ciliées. Cependant, la complexité anatomique de l’oreille interne et le nombre limité de cellules dans cet organe ont ralenti les études sur les cellules ciliées animales. Des cellules ciliées à partir de cellules souches Les scientifiques du projet GRNHairCell, financé par l’UE, ont proposé d’utiliser des cellules souches embryonnaires (CSE) comme plateforme pour procéder à des études in vitro sur l’oreille interne. Les CSE constituent une approche alternative et puissante pour générer un nombre illimité de cellules ciliées dans une simple boîte de Petri et sans utiliser d’animaux. L’efficacité et la reproductibilité limitées de la production de cellules ciliées constituent toutefois un problème lors de l’utilisation de cocktails de facteurs de signalisation. «Notre approche repose sur une méthodologie différente qui permet pour la première fois la production d’un grand nombre de cellules ciliées», explique le Dr Andrew Jarman, coordinateur du projet. Le Dr Aida Costa, titulaire d’une bourse Marie-Curie qui a réalisé le travail, a utilisé trois protéines, Atoh1, Pou4f3 et Gfi1, qui contrôlent le développement des cellules ciliées chez l’embryon. Grâce à la manipulation génétique des CSE pour activer l’expression de ces régulateurs transcriptionnels, elle a réussi à favoriser une conversion directe et robuste des cellules souches en un phénotype de cellules ciliées. «Un système de culture in vitro simple nous a permis d’étudier comment ces protéines travaillent ensemble au sein d’un réseau pour activer la formation de cellules ciliées», souligne le Dr Costa. À l’aide du système de culture in vitro, les chercheurs ont pu fournir des informations importantes au sujet du mécanisme de régénération des cellules ciliées. Afin de régénérer les cellules ciliées perdues chez les patients atteints de surdité, Atoh1 a fait l’objet d’intenses recherches. Toutefois, prendre en compte seulement Atoh1 n’a permis qu’une capacité de régénération limitée, ce qui indique que d’autres facteurs sont impliqués dans le processus. Au cours de l’étude GRNHairCell, le Dr Costa a identifié Gfi1 en tant que commutateur pour l’engagement des cellules ciliées et contributeur à l’activité transcriptionnelle d’Atoh1. De plus, l’analyse de l’expression des gènes et de l’activité de liaison protéine-ADN a révélé des informations importantes sur la fonction de ces facteurs de régulation. Signification clinique des résultats de GRNHairCell Comprendre par quels mécanismes moléculaires Gfi1 est capable de modifier l’activité transcriptionnelle d’Atoh1 et de Pou4f3 est sans aucun doute d’une grande importance scientifique. D’un point de vue clinique, «il est également important de tester cette combinaison particulière de facteurs de transcription chez des animaux présentant des oreilles internes endommagées pour voir si nous pouvons inverser les dommages», souligne le Dr Costa. Le Dr Jarman est convaincu que «bien qu’il n’y ait pas d’application clinique immédiate des résultats de l’étude GRNHairCell, les connaissances acquises nous permettront de mieux comprendre le processus de développement de l’oreille interne et d’exploiter cela dans les thérapies contre la surdité. L’identification des principaux acteurs de la régénération des cellules ciliées est susceptible de nous guider vers de nouvelles approches thérapeutiques contre la surdité. Des études à l’échelle du génome permettront également de découvrir de nouvelles protéines impliquées dans le processus et d’identifier des cibles thérapeutiques.»
Mots‑clés
GRNHairCell, cellule ciliée, surdité, oreille interne, Atoh1, Gfi1, Pou4f3