Rigenerazione delle cellule ciliate per la sordità
La sordità da malattie, invecchiamento o difetti alla nascita è provocata dalla perdita di cellule ciliate nell’orecchio interno, la struttura responsabile del rilevamento dell’equilibrio e dei suoni. Attualmente, non esiste alcun trattamento per ripristinare le cellule ciliate perse e quello di riferimento prevede l’uso di apparecchi acustici. Per comprendere il meccanismo alla base della rigenerazione delle cellule ciliate, è necessaria una più profonda comprensione delle molecole che controllano la generazione di queste cellule. Tuttavia, gli studi sulle cellule ciliate negli animali sono stati ostacolati dalla complessità anatomica dell’orecchio interno e dal limitato numero di cellule presenti in questo organo. Cellule ciliate dalle cellule staminali Gli scienziati del progetto GRNHairCell, finanziato dall’UE, hanno proposto di utilizzare le cellule staminali embrionali come piattaforma per studi in vitro sull’orecchio interno. Le cellule staminali costituiscono un approccio alternativo e potente per generare un numero illimitato di cellule ciliate in una semplice piastra di coltura senza l’uso di animali. Tuttavia, la bassa efficienza e riproducibilità della produzione di cellule ciliate rappresentano un problema quando si utilizzano cocktail di fattori di segnalazione. «Il nostro approccio si basa su una diversa metodologia che consente per la prima volta la produzione di un gran numero di cellule ciliate», spiega il coordinatore del progetto, il dott. Andrew Jarman. La dott.ssa Aida Costa, borsista Marie Curie che ha eseguito il lavoro, ha utilizzato tre proteine, Atoh1, Pou4f3 e Gfi1, che controllano lo sviluppo delle cellule ciliate nell’embrione. Attraverso la manipolazione genetica delle cellule staminali per attivare l’espressione di questi regolatori trascrizionali, è riuscita a promuovere una conversione diretta e robusta delle cellule staminali in un fenotipo di cellule ciliate. «Un semplice sistema di coltura in vitro ci ha dato l’opportunità di studiare in quale modo queste proteine lavorano insieme in rete per indurre la formazione di cellule ciliate», sottolinea la dott.ssa Costa. Utilizzando il sistema di coltura in vitro, i ricercatori sono stati in grado di fornire importanti informazioni sul meccanismo di rigenerazione delle cellule ciliate. Per rigenerare le cellule ciliate perse in pazienti con sordità, la proteina Atoh1 è stata oggetto di intense ricerche. Tuttavia, questa proteina da sola ha rivelato una limitata capacità rigenerativa, indicando che nel processo sono implicati altri fattori. Durante lo studio di GRNHairCell, la dott.ssa Costa ha identificato la Gfi1 come commutatore nella produzione delle cellule ciliate e contributore per l’attività trascrizionale di Atoh1. Inoltre, l’analisi dell’espressione genica e dell’attività di legame proteina-DNA ha rivelato importanti informazioni sulla funzione di questi fattori regolatori. Significato clinico dei risultati di GRNHairCell Comprendere i meccanismi molecolari mediante i quali la Gfi1 è in grado di modificare l’attività trascrizionale di Atoh1 e Pou4f3 è indubbiamente di grande importanza scientifica. Da un punto di vista clinico, «è anche importante testare questa particolare combinazione di fattori di trascrizione in animali con orecchio interno danneggiato per vedere se è possibile invertire il danno», sottolinea la dott.ssa Costa. Il dott. Jarman è fiducioso del fatto che «anche se potrebbe non esserci un’applicazione clinica immediata dei risultati dello studio di GRNHairCell, le conoscenze acquisite ci avvicineranno ancora di più alla comprensione del processo di sviluppo dell’orecchio interno e al suo sfruttamento nella terapia della sordità». «L’identificazione degli attori chiave nella rigenerazione delle cellule ciliate potrebbe portare a nuovi approcci terapeutici per la sordità. Gli studi sull’intero genoma contribuiranno inoltre a scoprire nuove proteine coinvolte nel processo e indicheranno obiettivi di valore terapeutico».
Parole chiave
GRNHairCell, cellula ciliata, sordità, orecchio interno, Atoh1, Gfi1, Pou4f3
